Les chromosomes sont comme les chapitres d’un livre et nos gènes sont les phrases de ce livre.
Les mutations sont l’équivalent d’un mot mal orthographié ou d’une interruption dans l’une de ces phrases. Il existe différents types de mutations responsables des symptômes de la dystrophie de Duchenne.
Voici à quoi ressembleraient les différents types de mutations si le gène DMD se trouvait dans les phrases d’un livre :
Imaginez que la phrase ci-dessus "LA VOITURE ÉTAIT ROUGE" était le gène DMD d'un individu sans Duchenne. Les différentes mutations de Duchenne ressembleraient à ceci :
Mutation par délétion : LA ______ ÉTAIT ROUGE. (soustraction d’un mot) ou LA _OITURE ÉTAIT ROUGE. (soustraction d’une lettre)
Mutation par insertion:: LA VOITURE ÉTAIT ROUGE ROUGE. (ajout d’un mot) ou LA VOITURE ÉTAIT EROUGE. (ajout d’une lettre)
Mutation faux-sens: LA VOITURE ÉTAIT CHAPEAU. (changement d’un mot) ou LA VOITURE ÉTAIT ROOGE. (changement d’une lettre)
Mutation non-sens:: LA VOITURE. (fin prématurée de l’information)
Le gène DMD est construit comme notre exemple de phrases ci-dessus. Cependant, chaque mot de trois lettres est un exon. Le gène DMD est très grand et contient 79 exons ou 79 mots de trois lettres. Voici une illustration du gène DMD avec les 79 exons s’assemblant parfaitement comme les pièces d’un casse-tête.
Il existe des mutations sans décalage du cadre de lecture et d’autres avec décalage du cadre de lecture, ce qui peut avoir des conséquences sur la gravité de la maladie.
Lorsqu’un diagnostic de dystrophie de Duchenne est suspecté, les tests génétiques pourront déterminer s’il s’agit d’une délétion avec ou sans décalage du cadre de lecture. Pourquoi est-ce important? Parce qu’une mutation sans décalage du cadre de lecture est plus fréquente dans les formes plus légères de la dystrophie musculaire de Becker, tandis que les mutations avec décalage du cadre de lecture provoquent la dystrophie musculaire de Duchenne qui est plus grave. La dystrophie musculaire de Becker est généralement moins grave, l’âge de son apparition est plus tardif et la vitesse de sa progression est plus lente.
L’image ci-dessous montre à nouveau le casse-tête de notre protéine dystrophine. Il manque les exons 23 à 42, mais les pièces du casse-tête s’emboîtent toujours. Il y a production de dystrophine, mais la version de la protéine est beaucoup plus courte.
Lors d’une délétion avec décalage du cadre de lecture, la production est complètement perturbée et, par conséquent, aucune production de dystrophine n’est possible.
L’image ci-dessus montre pourquoi la dystrophie de Duchenne a tendance à être l’une des formes les plus graves de dystrophie musculaire. Toutefois, il y a toujours des exceptions à ces règles et il est possible qu’une personne ait une mutation sans décalage du cadre de lecture avec la dystrophie de Becker, tout en montrant des signes et des symptômes compatibles avec la dystrophie de Duchenne. Les recherches se poursuivent pour nous aider à mieux en comprendre les raisons.
Mutation par délétion
Des délétions importantes surviennent dans 60 à 70 % des cas de dystrophie de Duchenne et dans 80 à 85 % des cas de dystrophie de Becker
Exemple : La ______ était rouge. (soustraction d’un mot) ou La _oiture était rouge. (soustraction d’une lettre) (subtracting a letter)
Les exons sont des sections d’ADN (ou nos mots de trois lettres, comme décrits ci-dessus). Ils sont responsables de la fabrication de protéines, dont la dystrophine. S’il manque un ou plusieurs exons, la séquence n’a plus de sens, car les pièces de notre casse-tête ne s’emboîtent plus et la protéine ne peut plus être fabriquée. Il est possible aussi qu’une protéine non fonctionnelle soit produite, mais elle sera ensuite dégradée rapidement par l’organisme.
Bien que de nombreuses délétions différentes d’exons puissent survenir, les généticiens ont découvert que certaines sont plus courantes et les appellent « points chauds ». Par exemple, dans le cas de la dystrophie de Duchenne, les délétions des exons 44 à 55 sont fréquemment détectées et considérées comme l’un de ces points chauds. Il est important de savoir si ce type de mutation est responsable des symptômes de votre enfant, car si tel est le cas, il pourrait être admissible à un traitement par saut d’exon.
Mutation par insertion:
Des duplications importantes surviennent dans 10 % des cas de dystrophie de Duchenne et dans 5 à 10 % des cas de dystrophie de Becker
Exemple : La voiture était rouge rouge. (ajout d’un mot) ou La voiture était erouge. (ajout d’une lettre)
Une mutation par duplication ou par insertion se produit lorsqu’un ou plusieurs exons sont copiés ou qu’une lettre d’une partie du mot est doublée (qu’on appelle également « mutation ponctuelle »). Le résultat a le même effet qu’une suppression, c’est-à-dire que la phrase n’a plus de sens et que la protéine dystrophine n’est plus produite ou qu’une protéine non fonctionnelle est fabriquée. Une duplication peut se produire avec un ou plusieurs des 79 exons.
Mutations ponctuelles et autres « petites modifications », notamment les mutations non-sens
Elles surviennent dans 15 à 30 % des cas de dystrophie de Duchenne et dans 10 à 15 % des cas de dystrophie de Becker.
Ces mutations diffèrent de celles mentionnées ci-dessus, car elles n’impliquent pas de modifications d’un exon entier. Plutôt qu’une duplication ou une suppression de tout le code ADN ne survienne, des mutations ponctuelles se produisent lorsqu’un seul composant de l’exon ou, comme dans notre exemple de mot, une seule lettre est affectée. La plus courante de ces mutations est appelée « mutation non-sens » et amène le gène à signaler prématurément l’arrêt de la production de la protéine dystrophine. Le résultat est cependant le même qu’avec toutes les autres mutations, étant donné qu’aucune dystrophine fonctionnelle ne sera fabriquée.
Comprendre quel type de mutation est responsable du diagnostic de dystrophie de Duchenne chez votre enfant peut améliorer votre cheminement quant au traitement.
Certains traitements, tels que les thérapies par saut d’exon, sont basés sur la modification génétique spécifique qui peut toucher votre enfant. Par conséquent, il est important de connaître le type de mutation responsable, car il peut déterminer l’admissibilité à un essai clinique et (ou) à un accès futur à un traitement, une fois approuvé au Canada.
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