Depuis 30 ans, nous savons que la recherche est le seul moyen de trouver un remède et d’améliorer les soins pour les personnes atteintes de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Depuis 1995, Vaincre Duchenne Canada croit au développement de partenariats solides avec des universitaires et des cliniciens pour financer les recherches les plus prometteuses. Bien que la science sous-tend notre mission, demeure qu'aucun progrès ne peut être réalisé sans les gens comme vous.
Les dons de notre communauté et les histoires qui les accompagnent expliquent comment nous avons pu réunir des fonds pour financer les étapes importantes d’une recherche susceptible de changer des vies et que vous découvrirez ici.
À ce jour, Vaincre Duchenne Canada a financé plus de 80 projets de recherche à l'échelle mondiale, à hauteur de plus de 20,3 millions de dollars.
Projets de recherche financés
Projets financés en 2025
Dr James Dowling
Université de Pennsylvanie – Pennsylvanie, États-Unis
“« Thérapie génique non virale pour la dystrophie musculaire de Duchenne » (“Non Viral Gene Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy”)
À propos de Dr James Dowling
Le Dr James Dowling est professeur de neurologie et de génétique, ainsi que neurologue clinicien spécialisé dans la médecine neuromusculaire.
Son travail clinique est axé sur les troubles neuromusculaires et neurogénétiques, et il dirige le Penn Neurogenetics Therapy Center. Ses recherches sont axées sur la définition des pathomécanismes et le développement de thérapies pour les maladies musculaires infantiles. Cela comprend la découverte de gènes, le développement et la caractérisation de modèles précliniques, le repérage et l’application de thérapies, ainsi que des études cliniques observationnelles et interventionnelles.
Il a dirigé ou codirigé de nombreuses initiatives impliquant plusieurs chercheurs dans le domaine de la recherche préclinique et clinique, et a administré avec succès plusieurs de ces projets. Le Dr Dowling a servi de conseiller dans le cadre de nombreuses études liées à l’utilisation du poisson-zèbre, des souris et des cellules comme modèles pour étudier les troubles neuromusculaires, et a également supervisé plusieurs étudiants en doctorat, postdoctorants et stagiaires scientifiques cliniciens.
Aperçu de la recherche
Le besoin de développer de nouveaux traitements pour la dystrophie musculaire de Duchenne reste insatisfait. La thérapie génique de la microdystrophine délivrée par un vecteur viral présente un potentiel et est maintenant approuvée par la FDA aux États-Unis. Toutefois, sa sécurité suscite de vives inquiétudes et son efficacité semble limitée. Le fait que cette thérapie génique ne fournisse qu’une version miniaturisée de la dystrophine, dont la taille est inférieure d’un tiers à celle de la protéine complète, explique en partie l’absence d’avantages importants. Trouver une stratégie de thérapie génique de rechange qui surmonterait les limites liées à la sécurité et à la taille de la dystrophine serait donc potentiellement très avantageux dans le combat contre la DMD. La thérapie par ARNm, administrée à l’aide de nanoparticules lipidiques (c’est-à-dire ARNm-LNP) est une option potentielle sûre qui permet de délivrer une version complète de l’ARNm de la dystrophine, qui peut être transformée en une protéine de dystrophine entièrement fonctionnelle. Les ARNm-LNP ont été à la base du vaccin contre la COVID et ont maintenant prouvé leur efficacité pour le traitement de maladies métaboliques génétiques rares, présentant de grands avantages et une grande sécurité. Cette thérapie peut aussi être produite à grande échelle pour une fraction du coût de la thérapie génique virale.
L’un des principaux obstacles à la thérapie par ARNm-LNP pour les maladies musculaires est la difficulté de délivrer les LNP dans les muscles après une administration « systémique » (par voie intraveineuse). Dans cette proposition, nous surmonterons cet obstacle et nous développerons et délivrerons un ARNm de dystrophine complet, sûr et efficace, à tous les muscles du corps. Pour cette étude, nous exécuterons ce plan au fil d’une période réduite (2 ans) en utilisant le modèle murin de la maladie, reconnaissant ses limites en tant que modèle prédictif, mais mettant l’accent sur ses points forts qui permettent de tester des centaines de combinaisons d’ARNm-LNP dans un court laps de temps. L’objectif est de faire passer rapidement notre découverte en clinique, comme nous l’avons fait pour d’autres thérapies à base d’ARNm. Le succès du développement de cette approche thérapeutique potentiellement transformatrice est facilité par l’expérience des deux chercheurs principaux, l’un d’entre eux, Weissman, étant un pionnier mondial de l’ARNm-LNP, et l’autre, Dowling, étant un expert de renommée internationale dans le développement de thérapies pour les maladies musculaires de l’enfant.
Dre Laura McAdam
Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital – Toronto, Canada
« Des jeunes aidant des jeunes : Diffusion dans tout le Canada d’une ressource sur l’intimidation à l’intention des jeunes atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne » (“Youth Helping Youth: Dissemination of a user-informed bullying resource for youth with Duchenne Muscular Dystrophy across Canada”).”
À propos de Dre Laura McAdam
Les recherches de Dre Laura McAdam se penchent sur trois domaines principaux : l’amélioration des soins pour les enfants atteints de maladies neuromusculaires, le développement de la réadaptation pour les enfants atteints de maladies rares et la compréhension de l’impact plus large des maladies rares. Pour atteindre ces objectifs, elle dirige des projets de recherche axés sur la réadaptation et l’impact de l’intimidation. Elle collabore aux niveaux national et international à des études portant sur l’histoire naturelle, les effets de la corticothérapie chronique sur la santé des os, et les interventions respiratoires.
Dans le cadre de ses recherches, elle cherche à combler les lacunes en matière de connaissances, à améliorer les soins aux patients et à relever les défis multiples auxquels sont confrontés les personnes atteintes de maladies rares et leurs soignants.
Aperçu de la recherche
Malgré une sensibilisation accrue et des stratégies de lutte contre l’intimidation, celle-ci demeure un problème mondial qui touche les enfants et les adolescents. Les enfants handicapés sont 1,7 fois plus susceptibles d’être victimes d’intimidation que les enfants non handicapés. Malgré les recherches sur l’intimidation subie par les enfants et les jeunes atteints d’un handicap, il y avait une lacune dans les recherches sur l’intimidation subie par les enfants et les jeunes atteints d’une faiblesse musculaire progressive telle que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
L’équipe du projet a mené une étude sur la fréquence des brimades et l’expérience d’intimidation subie par les jeunes atteints de maladies neuromusculaires telles que la DMD. Les résultats ont donné lieu à un produit de mobilisation des connaissances, le « Bullying Report », un document de 10 pages contenant des stratégies et des recommandations tangibles pour faire face à l’intimidation et la prévenir, conçu pour les principales parties prenantes (jeunes, familles, écoles, cliniciens) et éclairé par de jeunes participants.
Il est maintenant temps de diffuser largement le Bullying Report auprès de la communauté DMD à travers le Canada. Les objectifs de l’étude proposée sont les suivants : 1) préparer le Bullying Report en vue de sa diffusion; 2) diffuser le Bullying Report; et 3) évaluer sa portée et son impact. Nous diffuserons le Bullying Report à travers le Canada, dans des formats accessibles, et l’évaluerons à l’aide du cadre RE-AIM. La mise en œuvre du Bullying Report pourrait permettre aux jeunes atteints de DMD et à leur famille de prendre en toute confiance des mesures proactives pour minimiser les brimades et acquérir la confiance nécessaire pour faire face à toute éventuelle intimidation. Les résultats attendus comprennent un impact positif sur la qualité de vie.
Dr Christopher Spurney
Children’s National Hospital – Washington, États-Unis
« La vamorolone retarde-t-elle la maladie cardiaque et sauve-t-elle la puberté chez les patients atteints de DMD? » (“Does vamorolone delay cardiac disease and rescue puberty in DMD?”)
À propos de Dr Christopher Spurney
Le Dr Spurney étudie les maladies cardiaques liées aux dystrophies musculaires depuis plus de 20 ans. Ses premiers travaux portaient sur les essais précliniques de médicaments dans des modèles animaux déficients en dystrophine. Ces travaux ont abouti à la publication d’un article démontrant les propriétés d’antagonisme des récepteurs minéralocorticoïdes de la vamorolone. Ses recherches actuelles portent sur les biomarqueurs d’imagerie clinique de la maladie cardiaque dans la DMD, y compris l’imagerie cardiaque par résonance magnétique. Le Dr Spurney a publié des études utilisant la caractérisation du myocarde en T1 natif dérivé de l’IRM et la déformation du myocarde. La présente proposition intègre tous ces points forts. Il a travaillé en étroite collaboration avec les membres de l’équipe chargée de l’étude sur la DMD en vue du succès de la proposition.
Aperçu de la recherche
La vamorolone est un nouvel anti-inflammatoire stéroïdien mis au point pour la DMD. Dans un essai en double aveugle, contrôlé par placebo et prednisone, la vamorolone à deux doses (2,0 et 6,0 mg/kg/jour) a montré des preuves solides d’efficacité par rapport au placebo, ainsi qu’une perte des principaux effets secondaires des corticostéroïdes (pas de retard de croissance, pas de changements délétères dans les biomarqueurs osseux, moins de perturbations du comportement). En plus des bénéfices démontrés pour les muscles squelettiques, la vamorolone a un bénéfice potentiel pour la santé cardiaque dans la DMD, la démarquant des corticostéroïdes (prednisone, déflazacort). On sait que la vamorolone a une activité similaire à celle de deux médicaments cardiaques utilisés dans la DMD à un stade avancé (éplérénone, spironolactone), alors que les corticostéroïdes n’ont pas cette activité. Nous émettons donc l’hypothèse que le traitement à long terme des garçons atteints de DMD par la vamorolone pourrait retarder ou prévenir l’apparition de la maladie cardiaque chez ces derniers.
Alors que les garçons atteints de DMD présentent une faiblesse musculaire à un âge relativement jeune (~4-5 ans ou plus tôt), la maladie cardiaque devient cliniquement significative plus tard (à l’adolescence). Malgré son apparition tardive, la cardiopathie DMD est souvent la cause du décès. L’objectif principal de cette étude est de déterminer si le traitement précoce et à long terme des garçons atteints de DMD par la vamorolone (âgés de 4 à 7 ans au début du traitement) retarde l’apparition d’une maladie cardiaque plus tard (cardiomyopathie).
Projets financés en 2024
Dr Francesco Muntoni
Dubowitz Neuromuscular Centre – Londres, Royaume-Uni
« AAV gene therapy for DMD-related brain dystrophin deficiency »
À propos de Dr Francesco Muntoni
Le Dr Francesco Muntoni est professeur de neurologie pédiatrique et directeur du Dubowitz Neuromuscular Centre à l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health et au Great Ormond Street Hospital for Children, à Londres, au Royaume-Uni.
Au sein de l’institut et de l’hôpital, il a dirigé le programme Novel Therapies du Biomedical Research Centre entre 2008 et 2022, ainsi que le programme Developmental Neuroscience entre 2008 et 2018.
Depuis 2022, le Dr Muntoni est également directeur du Genetic Therapy Accelerator Centre, un nouveau partenariat de recherche translationnelle en thérapie génique établi au Queen Square Institute of Neurology et en étroite collaboration avec l’UCL Great Ormond Street Institute of Child Health. Cette collaboration interfacultaire au sein de l’UCL fait progresser un domaine passionnant de la thérapie génique ARN et AAV, qui présente des avantages thérapeutiques directs pour les patients souffrant de troubles neurologiques invalidants.
Muntoni has an interest in pathogenesis, deep phenotyping, gene identification for rare neuromuscular conditions and translational research in Duchenne muscular dystrophy, spinal muscular atrophy and congenital myopathies. He is involved in several natural history studies and clinical trials. His research funded by the Department of Health, MRC and the European commission lead to the development and early clinical trials of 2 morpholino antisense oligonucleotides, now approved by FDA, that induce partial correction of the processing defect of the DMD gene in boys with Duchenne muscular dystrophy.
Le Dr Muntoni est le chercheur principal du consortium européen BIND (Brain Involvement in Dystrophinopathies, https://bindproject.eu/) qui se concentre sur les comorbidités cérébrales observées chez une partie des patients atteints de la dystrophie musculaire de Duchenne, et qui explore à la fois leur base biologique, les outils d’évaluation clinique et la recherche translationnelle préclinique.
Ces dernières années, il a obtenu plusieurs prix internationaux, notamment le prix Ottorino Rossi 2022, le prix Leadership 2022 de la World Duchenne Organisation, le prix Jean Aicardi 2023 de la Société européenne de neurologie pédiatrique et le prix du président de Muscular Dystrophy UK 2024.
Aperçu de la recherche
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie héréditaire rare qui touche les garçons et provoque une dégénérescence musculaire progressive. La plupart des études et des approches thérapeutiques se sont concentrées sur le ralentissement de la faiblesse musculaire, afin de retarder l’âge de la perte de la capacité de marche et d’améliorer la fonction respiratoire et la survie.
Les effets de la maladie sur le cerveau constituent un problème sous-estimé auquel sont confrontés de nombreux enfants. La moitié des garçons atteints présentent des troubles de l’apprentissage ou des troubles du comportement tels que l’hyperactivité avec déficit de l’attention et l’autisme. Ce phénomène est lié à l’absence de dystrophine dans le cerveau, le même composant qui est défectueux dans les muscles. Il n’existe actuellement aucun traitement permettant de remédier à l’atteinte cérébrale chez les garçons atteints de DMD. Ce besoin non satisfait affecte énormément les familles et est associé à une diminution de la fonction musculaire et de la survie.
Nous avons, avec d’autres, évalué une approche thérapeutique génétique appelée « oligonucléotide antisens » (ASO) pour traiter le cerveau de souris dystrophiques, qui a permis d’améliorer leur comportement. Cette découverte est très intéressante, car elle laisse penser que la réexpression de la dystrophine cérébrale pourrait améliorer les résultats comportementaux. Cependant, des moyens plus efficaces et plus pratiques d’administrer ces thérapies au cerveau sont nécessaires. Dans le cadre de cette proposition de recherche, nous mettrons au point de nouvelles thérapies génétiques de la DMD dirigées par le cerveau et nous évaluerons leur efficacité dans des modèles de souris.
Nous utiliserons la thérapie génique AAV (virus adénoassocié) pour voir si elle peut traiter le cerveau dans les modèles de souris DMD. Cette approche est fondée sur l’approbation récente et encourageante par la FDA d’une thérapie génique AAV pour la maladie musculaire DMD appelée « Elevidys » et nous verrons si ces types de thérapies géniques peuvent également traiter la perte de dystrophine dans le cerveau. Nous disposerons d’un nouveau modèle de souris DMD qui nous permettra de contrôler le moment où la dystrophine est perdue afin de voir comment celle-ci affecte le développement du cerveau. Nous évaluerons les souris présentant une perte de dystrophine pendant la grossesse, à la naissance et à l’âge adulte, et nous évaluerons les différences de comportement. Nous savons que les modèles de souris DMD présentent des comportements anormaux liés au stress, à l’anxiété et à l’apprentissage. Nous rechercherons ces comportements dans notre modèle de souris et traiterons ces souris par thérapie génique pour voir s’ils sont traités par la thérapie génique AAV.
Dr Alain Stintzi
École des sciences pharmaceutiques, Faculté de médecine, Université d’Ottawa
« Unlocking Therapeutic Potential: Exploring Gut Microbiota Functionality for Novel and Cost-effective DMD Treatment »
À propos de Dr Alain Stintzi
Le Dr Stintzi est professeur et directeur intérimaire de l’École des sciences pharmaceutiques à la Faculté de médecine de l’Université d’Ottawa.
Il a obtenu son doctorat en biologie moléculaire et cellulaire à l’université Louis-Pasteur, en France, en 1997. Il a ensuite été chercheur postdoctoral au département de chimie de l’université de Californie à Berkeley, où il a étudié le transport du fer par les sidérophores. En 2000, il a été nommé professeur adjoint au département de pathobiologie vétérinaire de l’Oklahoma State University. En juillet 2005, il a rejoint l’Université d’Ottawa en tant que professeur adjoint au sein du département de biochimie, microbiologie et immunologie et est devenu membre de l’Institut de biologie des systèmes d’Ottawa. Il a été promu professeur en 2012 et a occupé le poste de vice-doyen des études supérieures et postdoctorales de septembre 2013 à avril 2024.
Le Dr Stintzi possède une expérience interdisciplinaire particulière et ses recherches actuelles associent des techniques issues de différents domaines scientifiques, notamment la microbiologie intestinale, la génétique, la génomique fonctionnelle, la médecine, la chimie, la biochimie et la bio-informatique afin d’étudier le rôle du microbiome intestinal dans les maladies humaines.
Aperçu de la recherche
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie génétique dévastatrice caractérisée par une dégénérescence musculaire profonde, avec des options de traitement efficaces limitées. En outre, les patients atteints de DMD souffrent souvent de complications gastro-intestinales et cardiaques, principalement en raison de leur perte croissante de force musculaire. Ces changements musculaires qui se produisent dans tout le corps vont probablement modifier le microbiote intestinal des patients atteints de DMD, mais les recherches sur le microbiote intestinal des patients atteints de DMD sont limitées et nous ne comprenons pas encore complètement comment les altérations du microbiote ont une incidence sur la santé musculaire. Cependant, des découvertes récentes sur des modèles de souris ont indiqué un lien potentiel entre la pathogenèse de la DMD et leur microbiote intestinal. Elles portent également à penser que les microbes intestinaux des modèles de souris DMD peuvent avoir une incidence sur leur santé musculaire dans l’ensemble.
Notre étude vise à explorer ce lien en étudiant la fonction du microbiote intestinal chez les souris DMD et en évaluant si l’augmentation des niveaux de bactéries bénéfiques peut améliorer la force musculaire. En utilisant des techniques de dépistage avancées, nous identifierons les fibres alimentaires qui favorisent la croissance de ces bactéries bénéfiques et nous déterminerons si ces fibres alimentaires peuvent améliorer la santé musculaire et d’autres symptômes de la DMD chez ces souris.
Si elle connaît du succès, cette approche offre une voie prometteuse pour la mise au point d’interventions thérapeutiques nouvelles et rentables basées sur l’alimentation pour la DMD, dans le but d’arrêter ou de ralentir la progression de la maladie et de réduire les complications gastro-intestinales et cardiaques qu’elle entraîne.
En outre, notre recherche vise à approfondir notre compréhension de la relation complexe entre les bactéries intestinales et la fonction musculaire, en mettant en lumière la manière exacte dont la DMD progresse au fil du temps. Cette étude pourrait donc ouvrir la voie à des traitements innovants ciblant le microbiote intestinal pour améliorer la santé musculaire. En particulier, notre approche ciblerait un aspect sous-estimé de la DMD et représente une voie non pharmaceutique totalement nouvelle pour traiter les patients atteints de DMD, une possibilité qui pourrait être utilisée à peu de frais, facilement et rapidement, en parallèle avec les traitements actuels.
À terme, notre intervention thérapeutique pourrait atténuer les symptômes associés à la progression de la maladie, notamment les limitations de la mobilité, les complications respiratoires et les problèmes cardiaques, améliorant ainsi la qualité de vie des patients et prolongeant l’espérance de vie des personnes atteintes de DMD.
Dr Reshma Amin
The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, ON
“Real World Evidence for Canadian Neuromuscular Disease: Establishing a Framework for National Integration of Patient Report”
À propos de Dre Reshma Amin
Dr. Reshma Amin is a Pediatric Respirologist and the Director of Sleep Medicine and Long-Term Ventilation at the Hospital for Sick Children. She is a Clinician-Investigator and
Dr Amin’s research program which includes multi-center randomized controlled trials and observational studies—focuses on characterizing the care burden experienced by children who have neuromuscular disease as well as those that use home mechanical ventilation. She is focused on evaluating innovative care delivery models. Her work aims to improve patient and family health-related quality of life, reduce preventable healthcare utilization, and enhance patient safety. In addition, her research integrates patient-reported outcomes and real-world evidence to inform national policy and healthcare strategies. She also serves as Director of the Canadian Home Mechanical Ventilation Research Network.
Aperçu de la recherche
Our research aims to create a more complete picture of health by combining different types of data- including registry data, patient reported outcomes, clinical data, healthcare use including hospital admissions and Emergency Room visits and costs-into one system. This will allow for a true picture of what life is like to live with a neuromuscular disease in Canada.
There are two parts to this project. In part 1 we will link data from the Canadian Neuromuscular Disease Registry with health administrative databases from 5 provinces across Canada. This will help us understand how individuals with Spinal Muscular Atrophy and Duchenne Muscular Dystrophy use the healthcare system. We will learn about Emergency Room visits, hospital admissions, visits to specialists as well as clinical testing. We are also hoping to look at the effect of disease modifying therapies on healthcare use. In part 2, we will set up 4 cohorts of individuals with neuromuscular disease that we will follow forward for 2 years. Individuals will have a diagnosis of Spinal Muscular Atrophy, Duchenne Muscular Dystrophy, Spinal Bulbar Muscular Atrophy and Oculopharyngeal Muscular Dystrophy. We will collect clinical information, patient-reported outcomes, and out-of-pocket costs. The 4 cohorts will then be linked nationally to health administrative databases at Statistics Canada to obtain data on healthcare use. Through this linkage with Statistics Canada, we will also be able to better understand differences in access in access to care across Canada, such as those related to geography or socioeconomic factors.
Because neuromuscular diseases are complex and require coordinated care, this work will serve as a model for improving data and care for Duchenne Muscular Dystrophy and other rare diseases in Canada. It will also support improvements in how rare diseases are tracked in Canada’s health data systems.
This work would not be possible without our funders: Canadian Institute of Health Research, Defeat Duchenne Canada, Cure SMA Canada and Muscular Dystrophy Canada.
Projets financés en 2023
Dre Leanne Ward
Centre hospitalier pour enfants de l’est de l’Ontario (CHEO) – Ottawa, Ontario
Bourse de deux ans en partenariat avec Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD)
À propos de Dre Leanne Ward
Professeure titulaire, directrice médicale de la clinique de santé osseuse du CHEO, directrice scientifique du groupe de recherche sur la santé osseuse des enfants d’Ottawa
Chaire de recherche en santé osseuse pédiatrique, Université d’Ottawa
Endocrinologue pédiatrique, division de l’endocrinologie et du métabolisme, CHEO
Le programme de recherche de Dre Ward est consacré à l’étude du développement osseux et au diagnostic et au traitement des troubles osseux chez les enfants, notamment l’ostéoporose et le rachitisme. Depuis 2003, elle est la chercheuse principale du programme de recherche « STOPP » (STeroid-induced Osteoporosis in the Pediatric Population), un projet pancanadien financé par les Instituts de recherche en santé du Canada pour évaluer l’effet des glucocorticoïdes sur la santé des os chez les enfants atteints de maladies chroniques. Ce programme de recherche longitudinale multicentrique a révélé l’histoire naturelle des fractures ostéoporotiques chez les enfants souffrant de troubles traités aux stéroïdes, y compris la caractéristique clinique de ce trouble chez les enfants, les fractures vertébrales. Les résultats des travaux du consortium STOPP, sous la direction de Dre Ward, ont joué un rôle crucial dans l’orientation de l’approche du diagnostic de l’ostéoporose induite par les stéroïdes chez les enfants, dans le suivi des enfants à risque et dans le repérage des enfants nécessitant une prévention et une intervention contre l’ostéoporose.
Dre Ward participe activement à un certain nombre d’essais cliniques pour les enfants atteints d’ostéogenèse imparfaite, de rachitisme (y compris l’hypophosphatémie liée au chromosome X) et d’ostéoporose chronique, y compris la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), et dirige ces essais. Elle a été conseillère en endocrinologie et en santé osseuse auprès de diverses organisations internationales, notamment les Centres for Disease Control Clinical Care Guidelines for DMD, l’International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group, l’International Society for Clinical Densitometry et l’International Conference on Children’s Bone Health. Elle est la fondatrice et la présidente du Canadian Pediatric Bone Health Working Group et est fréquemment invitée à participer à des congrès internationaux sur les os et l’endocrinologie.
Dre Ward a publié plus de 130 manuscrits originaux évalués par des pairs, des chapitres de livres et des rapports, et a reçu des prix pour ses travaux sur la santé osseuse pédiatrique, notamment une bourse de développement de carrière pour clinicien-chercheur en santé de l’enfant au Canada, une bourse de nouveau chercheur des Instituts de recherche en santé du Canada et deux chaires de recherche de cinq ans sur la santé osseuse pédiatrique (Université d’Ottawa, 2010 et 2015).
En 2019, Dre Ward a été nommée membre de l’American Society of Bone and Mineral Research, une distinction décernée en reconnaissance de son apport important à la science des os et des minéraux.
Aperçu de la recherche
Vaincre Duchenne Canada, la principale organisation caritative canadienne luttant pour vaincre la dystrophie musculaire de Duchenne, et Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), un organisme américain à but non lucratif menant la lutte pour mettre fin à la dystrophie musculaire de Duchenne, ont annoncé une bourse de recherche collaborative de 300 000 $ (US) pour soutenir deux bourses de recherche clinique en endocrinologie et en fragilité osseuse liée à la dystrophie musculaire de Duchenne.
La bourse de trois ans financera la prolongation de la participation de Dre Kim Phung, ainsi que celle de la nouvelle boursière, Dre Rana Halloun, sous la direction de Dre Leanne Ward, professeure de pédiatrie et titulaire de la chaire de recherche sur les troubles osseux pédiatriques à l’Université d’Ottawa.
Dr Ronald Cohn
The Hospital for Sick Children (SickKids) – Toronto, Ontario
« Combinatorial CRISPR/Cas9-mediated duplication removal and glucocorticoid treatment in a humanized mouse model of a DMD duplication »
À propos de Dr Ronald Cohn
Le Dr Ronald Cohn est président-directeur général de l’Hospital for Sick Children (SickKids) de Toronto, au Canada, depuis le 1er mai 2019. Dr Cohn a rejoint SickKids en septembre 2012 en tant que chef de la division de génétique clinique et métabolique, codirecteur du centre de médecine génétique et scientifique principal au SickKids Research Institute. En avril 2013, il est devenu titulaire de la chaire inaugurale Women’s Auxiliary in Clinical and Metabolic Genetics et a rejoint le département de génétique moléculaire de l’université de Toronto. En 2016, il a été nommé chef du service de pédiatrie de SickKids et président du service de pédiatrie de l’université de Toronto.
Dr Cohn a obtenu son diplôme de médecine à l’université d’Essen, en Allemagne. Après son stage postdoctoral au Howard Hughes Medical Institute dans le laboratoire du Dr Kevin Campbell, il s’est installé à Baltimore, où il a été le premier résident à la fois en pédiatrie et en génétique à l’université Johns Hopkins. Il a ensuite rejoint la faculté de l’Institut McKusick-Nathans of Genetic Medicine de Johns Hopkins, où il est devenu le directeur du premier centre multidisciplinaire au monde pour l’hypotonie, qui a acquis une reconnaissance nationale et internationale.
Dr Cohn a également été directeur du programme de résidence en génétique médicale à Johns Hopkins. Il a reçu de nombreux prix, notamment le prix David M. Kamsler pour les soins exceptionnels prodigués avec compassion et expertise aux patients pédiatriques en 2004, le First Annual Harvard-Partners Center for Genetics and Genomics Award in Medical en 2006, et le NIH Young Innovator Award en 2008.
Au cours des dernières années, le Dr Cohn s’est intéressé à l’application du concept de santé infantile de précision aux soins prodigués aux enfants. Ses propres recherches portent sur la mise en œuvre des technologies d’édition du génome pour le traitement des troubles neurogénétiques.
Aperçu de la recherche
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie qui provoque l’affaiblissement et la détérioration des muscles au fil du temps. Les enfants atteints de DMD perdent leur capacité à marcher tôt dans la vie et sont souvent confrontés à des problèmes respiratoires et cardiaques qui mettent leur vie en danger entre 20 et 30 ans. Les traitements actuels ne gèrent que les symptômes, mais pas la cause première, qui est attribuable à des erreurs dans le gène de la dystrophine, responsable de la force musculaire.
Il est donc urgent de mettre au point de meilleurs traitements capables d’arrêter ou d’inverser la DMD. Les progrès récents de la technologie d’édition génomique offrent l’espoir d’un traitement des maladies génétiques telles que la DMD. L’une des percées est CRISPR/Cas9, un outil qui peut couper et éditer l’ADN à des endroits particuliers, ce qui donne une chance de corriger les erreurs génétiques.
L’équipe de recherche du Dr Cohn a mis au point une approche fondée sur CRISPR/Cas9 pour corriger un type particulier d’erreur appelé « duplication dans le gène de la dystrophine », une cause fréquente de la DMD. Elle a réussi à supprimer ces duplications, ce qui a considérablement amélioré les symptômes de DMD chez les souris.
Avant de passer aux essais sur l’humain, elle doit vérifier l’efficacité du traitement dans un modèle de souris avec une version humaine du gène de la dystrophine. Cela est nécessaire, car CRISPR/Cas9 cible des séquences d’ADN particulières, et les séquences humaines et murines diffèrent suffisamment pour qu’une thérapie conçue pour l’humain ne fonctionne pas bien chez la souris.
Son plan consiste à créer des modèles de souris « humanisés » de la DMD avec des mutations de duplication du gène de la dystrophine. L’équipe testera l’efficacité de notre stratégie d’élimination des duplications chez ces souris.
Étant donné que la plupart des patients atteints de DMD sont traités avec des stéroïdes pour gérer les symptômes, nos souris seront également prétraitées avec des stéroïdes avant d’être soumises à la thérapie d’élimination de la duplication CRISPR/Cas9. Cette approche permet de créer un dispositif expérimental plus proche des conditions réelles auxquelles sont confrontés les patients atteints de DMD.
En utilisant un modèle de souris DMD humanisé traité aux stéroïdes, l’expérience vise à fournir une représentation plus précise de la maladie. L’équipe est optimiste et pense que ce projet pourrait constituer une avancée significative dans le développement d’un traitement de la DMD fondé sur CRISPR/Cas9, ouvrant ainsi la voie aux premiers essais cliniques utilisant la technologie d’édition de gènes pour traiter cette maladie débilitante.
Dre Natasha Chang
Université McGill – Montréal, QC
« Inducing stress granule formation in muscle stem cells to treat DMD »
À propos de Dre Natasha Chang
Dre Natasha Chang a obtenu son doctorat en biochimie à l’Université McGill et a poursuivi son stage postdoctoral à l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa.
Dre Chang s’est jointe à McGill en tant que professeure adjointe au département de biochimie en 2019. La recherche dans le laboratoire de Dre Chang se concentre sur la compréhension des mécanismes de signalisation moléculaire qui régulent la fonction des cellules souches musculaires et sur la manière dont ces voies sont modifiées dans le contexte des maladies dégénératives des muscles et du cancer des muscles. L’objectif de l’équipe de recherche de Dre Chang est de repérer des cibles moléculaires pour améliorer la capacité de régénération des cellules souches endogènes ainsi que des stratégies pour améliorer la thérapie de greffe de cellules souches.
Aperçu de la recherche
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie musculaire dégénérative et dévastatrice qui touche un nouveau-né masculin sur 5 000 au Canada. Malgré les efforts de la recherche pour comprendre la cause et l’évolution de la maladie, il n’existe toujours pas de traitement efficace de la DMD.
Des études récentes ont montré que les cellules souches musculaires, qui sont des cellules souches adultes abritées dans le tissu musculaire, sont affectées par la DMD. Dans la DMD, elles ne fonctionnent pas de la même manière que les cellules souches musculaires saines et normales, et leur dysfonctionnement joue un rôle dans la progression de la maladie, car elles ne peuvent pas contribuer efficacement à la réparation ou à l’entretien des muscles. Le programme de recherche de Dre Chang vise à étudier ces cellules souches dans la DMD et à comprendre leur dysfonctionnement. Il est important de noter que son objectif est de corriger leur dysfonctionnement.
Dans le cadre de ce projet de recherche, Dre Chang et son équipe poursuivent une stratégie visant à restaurer la capacité des cellules souches musculaires de la DMD à contribuer à la réparation des muscles. Les résultats de ces travaux constitueront une base solide pour faire de la stimulation des cellules souches musculaires une stratégie de traitement valable pour les patients atteints de DMD.
Dr Jacques Tremblay
Université Laval – Québec, Québec
« In vivo correction by CRISPR PRIME editing of mutations responsible for Duchenne Muscular Dystrophy »
À propos de Dr Jacques Tremblay
Jacques P. Tremblay, Ph. D., est professeur au département de médecine moléculaire de l’Université Laval. Depuis 1987, il travaille sur les thérapies cellulaires et géniques pour les maladies héréditaires (en particulier la dystrophie musculaire de Duchenne). Il a principalement travaillé sur la greffe de myoblastes provenant d’un donneur sain comme traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne.
En collaboration avec Dr Jean-Pierre Bouchard, il a mené un essai clinique de phase I sur ce traitement. Il a reçu le prix du meilleur chercheur au Canada décerné par Dystrophie musculaire Canada en 2004. En 2005, le Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada et la Société canadienne de recherches cliniques lui ont décerné le prix Henry Friesen.
En 2020, en collaboration avec le Dr Craig Campbell, il a lancé un essai clinique de phase II sur la greffe de myoblastes. Malheureusement, cet essai a été interrompu en raison de la pandémie de la COVID-19.
Dr Tremblay utilise actuellement la technologie d’édition Prime (dérivée de la technologie CRISPR/Cas9) pour corriger des mutations responsables de diverses maladies héréditaires, dont la dystrophie musculaire de Duchenne.
Aperçu de la recherche
Il existe deux types principaux de mutations responsables de la DMD :
Type 1) délétion d’un ou plusieurs exons avec un nombre total de nucléotides codants qui n’est pas un multiple de 3; et,
Type 2) le changement de quelques nucléotides seulement entraînant un codon d’arrêt.
Les deux types de mutation ne produisent que le début de la protéine dystrophine, qui n’est alors pas fonctionnelle.
L’édition Prime permet de modifier une paire de nucléotides ciblée, d’insérer ou de supprimer plusieurs paires de nucléotides. Dr Tremblay et son équipe ont déjà utilisé une nouvelle technologie de modification génétique appelée « CRISPR-Cas9 Prime Editing » pour corriger des mutations de type 1 dans des cellules en culture. Jusqu’à présent, ils ont utilisé la technique d’édition Prime pour corriger neuf mutations ponctuelles distinctes de la DMD. Dans le présent projet de subvention, ils visent à augmenter la fréquence de correction des mutations ponctuelles dans les myoblastes de DMD en utilisant des agents d’édition Prime améliorés appelés PEmax et epegRNA. Ils corrigeront également les mutations ponctuelles dans quatre modèles murins différents de DMD.
Ils ont obtenu des résultats préliminaires sur la correction des mutations de type 2 dans des cellules en culture. Dans le cadre du présent projet, ils visent à utiliser l’édition Prime pour restaurer le cadre de lecture normal du gène DMD dans les myoblastes contenant une délétion d’exon, induisant un décalage de la translation. Ils corrigeront également ce type de mutation dans un modèle de souris.
Ils vérifieront également si la correction des mutations par l’édition Prime induit la mutation de gènes autres que le gène DMD.
Le principal défi de ce projet sera de fournir les composants de la technologie d’édition Prime à la plupart des muscles et au cœur, c’est-à-dire la nickase SpCas9 fusionnée avec une transcriptase inverse et un epegRNA. Dr Tremblay et son équipe étudieront quatre méthodes d’administration : virus adénoassocié (AAV), nanoparticules lipidiques (LNP), vésicules extracellulaires (EV) et pseudo-particules virales (VLP).
Dr Yoshitsugu Aoki et Dre Chaitra Sathyaprakash
National Center of Neurology and Psychiatry – Tokyo, Japon
« Patient iPSC-derived brain organoids as a model for cognitive phenotypes of Duchenne muscular dystrophy »
À propos de Dr. Yoshitsugu Aoki
Dr Yoshitsugu Aoki est un neurologue et un chercheur très accompli. Diplômé de l’université de Tohoku en 2001, il a mené une brillante carrière en neurologie clinique. En 2008, il est devenu consultant et, en 2011, il a obtenu un doctorat de la Tokyo Medical and Dental University Graduate School. En 2012, il a rejoint le laboratoire du professeur Matthew Wood à l’université d’Oxford, qui se penchait sur le développement de traitements par oligonucléotides pour les maladies neuromusculaires. En 2013, la Royal Society of the UK a reconnu le travail du Dr Aoki en lui décernant le prix « Exceptional Promise ».
Actuellement, Dr Aoki dirige le département de thérapie moléculaire. Il est également professeur adjoint dans plusieurs universités prestigieuses au Japon. Les recherches du Dr Aoki portent principalement sur la thérapie génique pour les maladies neuromusculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne. Il s’intéresse tout particulièrement à la modulation de l’épissage de l’ARNm à l’aide d’oligonucléotides antisens. Les contributions notables du Dr Aoki dans ce domaine comprennent le développement de VILTEPSOMD, un médicament à base d’oligonucléotides antisens. Cela souligne bien son engagement à faire progresser les options thérapeutiques pour les maladies rares. En tant que responsable du Japan Rare Disease Consortium, le Dr Aoki s’est engagé à encourager l’innovation et la collaboration pour vaincre les maladies neuromusculaires.
À propos de Dre Chaitra Sathyaprakash
Dre Chaitra Sathyaprakash est chercheuse postdoctorale au National Center of Neurology and Psychiatry depuis 2021. Elle travaille à la mise en place d’organoïdes cérébraux humains en 3D pour modéliser les phénotypes cognitifs de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Dre Sathyaprakash a une formation en biochimie (BSc) de l’Imperial College London (2013), puis s’est spécialisée en neurosciences (MSc) à l’University College London (2014). Elle a travaillé brièvement comme adjointe de recherche en thérapeutique ARN à l’université d’Oxford avec le professeur Matthew Wood et Dr Yoshitsugu Aoki, analysant des modèles humains de maladie du motoneurone et les phénotypes liés aux vésicules extracellulaires. De 2015 à 2019, elle a reçu la bourse Barry Bastin (Motor Neuron Disease Association) pour entreprendre un doctorat auprès du professeur Kevin Talbot (Nuffield Department of Clinical Neuroscience, université d’Oxford), travaillant sur l’analyse transcriptomique des modèles iPSC-motoneurone de la sclérose latérale amyotrophique. Pendant une courte période, elle a travaillé auprès de la professeure Tara Spires-Jones sur un projet relatif à la maladie d’Alzheimer, évaluant les phénotypes synaptiques des modèles de neurones corticaux iPSC de la démence.
Tout au long de sa carrière universitaire, Dre Sathyaprakash s’est fortement intéressée à l’approfondissement de nos connaissances sur les phénotypes précoces des maladies neurodégénératives et neuromusculaires, en particulier en utilisant des modèles dérivés de l’humain pour améliorer les thérapies fondées sur la médecine de précision et en augmentant le potentiel d’études thérapeutiques précliniques de plus grande envergure dans un modèle propre à l’humain. Ses travaux actuels sur les modèles organoïdes de DMD dans le cerveau humain visent à améliorer notre compréhension des changements synaptiques précoces dans le cerveau entraînés par la perte d’isoformes de DMD à épissage alternatif propres au cerveau qui conduit à des troubles du spectre autistique et à des troubles de la mémoire précoces.
Aperçu de la recherche
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie qui touche les garçons et provoque une faiblesse musculaire. En outre, environ un tiers des garçons atteints de DMD se voient diagnostiquer des troubles cérébraux à un stade précoce de leur vie, notamment l’autisme et des troubles de la mémoire. Cependant, nous ne comprenons pas clairement les processus qui en sont la cause.
Le gène DMD qui produit la dystrophine musculaire produit également des protéines plus petites dans le cerveau, qui sont perdues chez les patients. Ces protéines existent aux synapses, où les impulsions électriques sont produites pour le fonctionnement normal du cerveau. La perte de protéines importantes aux synapses, avant et après la naissance, entraîne un déséquilibre de l’activité électrique, provoquant divers troubles. Nous proposons donc de fabriquer de « mini-cerveaux » en 3D en utilisant des cellules souches issues de l’urine, gracieusement données par des garçons atteints de DMD.
Ces « mini-cerveaux » reproduisent mieux les processus humains que les modèles de souris couramment utilisés, dont la chimie cérébrale et la structure du cerveau sont très différentes. Notre objectif est (1) de déterminer le moment de la croissance du « mini-cerveau » où les dystrophines courtes sont les plus importantes et (2) de comprendre les processus aux synapses qui changent lorsque les protéines dystrophines courtes sont perdues. Ce modèle éthique et pertinent pour l’humain convient également pour mettre à l’essai des traitements. Nous espérons contribuer à la recherche de traitements pour la faiblesse musculaire et les troubles cérébraux chez les patients atteints de DMD afin de les aider à mener une vie plus autonome.
Projets financés en 2022
Dr Michael Rudnicki
Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa – Ottawa (Ontario)
« Systemic Delivery of Wnt7a for Treating Duchenne Muscular Dystrophy »
À propos de Dr Michael Rudnicki
Michael Rudnicki est scientifique principal et directeur du Programme de médecine régénérative et du Centre Sprott de recherche sur les cellules souches de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa. Il est professeur au département de médecine de l’Université d’Ottawa. Le Dr Rudnicki est PDG et directeur scientifique du Réseau de cellules souches (RCS) du Canada. Les réalisations du Dr Rudnicki ont été reconnues par de nombreuses distinctions, notamment le titre d’Officier de l’Ordre du Canada, de membre de la Royal Society (Londres), de membre de la Société royale du Canada et de chercheur international du Howard Hughes Medical Institute pendant deux mandats consécutifs. Il a été l’un des fondateurs de plusieurs sociétés biotechnologiques dérivées, dont Satellos Bioscience.
Le Dr Rudnicki est un leader d’opinion internationalement reconnu dans le domaine de la génétique moléculaire et de la médecine régénérative. Ses recherches ont transformé notre compréhension du développement et de la régénération des muscles et ont alimenté le développement de nouvelles approches fondées sur les cellules souches pour traiter la dystrophie musculaire. Ses travaux sont régulièrement publiés dans des journaux médicaux de premier plan, notamment Cell, Nature, Nature Cell Biology, Nature Medicine et Cell Stem Cell. Il est titulaire d’importantes subventions de recherche des NIH, des IRSC, du SCN et de plusieurs organismes de bienfaisance dans le domaine de la santé. Le Dr Rudnicki est membre des comités de rédaction de Cell Stem Cell, Journal of Cell Biologyet, et Stem Cells.Il est l’un des co-rédacteurs en chef fondateurs du journal Skeletal Muscle. Le Dr Rudnicki a également organisé de nombreuses conférences internationales de recherche et a été l’un des directeurs fondateurs de la Society for Muscle Biology..
Au cours des 17 dernières années, le Dr Rudnicki a dirigé le Réseau de cellules souches (RCS), une initiative transformatrice à laquelle participent plus de 175 chercheurs de partout au Canada. En tant que directeur scientifique du RCS, il a forgé une communauté nationale qui a transformé la recherche sur les cellules souches au Canada et qui a mené la recherche au point où la médecine régénérative a une incidence sur la pratique clinique.
Aperçu de la recherche
Le Dr Rudnicki a découvert une protéine appelée « Wnt7a » comme traitement potentiel de la maladie de Duchenne en raison de sa capacité à réparer les lésions musculaires. Il a l’intention de travailler sur l’acheminement de cette protéine par l’entremise de la circulation afin qu’elle puisse atteindre tous les muscles du corps. Son laboratoire étudie les exosomes, de petites vésicules présentes naturellement dans notre corps et chargées de transmettre des informations entre les cellules.
Grâce à ce projet financé, l’équipe concevra de nouvelles versions d’exosomes porteurs de Wnt7a afin de fournir cette thérapie aux cellules musculaires dans l’espoir de stimuler la capacité de régénération et de croissance du muscle, indépendamment de la mutation.
Dr Guy Odom
University of Washington – Seattle, État du Washington
« Phenotypic screening of deimmunized DMD gene therapy vectors »
À propos de Dr Guy Odom
Le Dr Guy L. Odom est professeur associé au département de neurologie de la faculté de médecine de l’University of Washington. Il a obtenu une maîtrise en microbiologie, immunologie et parasitologie au Louisiana State Health Science Center, à La Nouvelle-Orléans (Louisiane) en 1998, et un doctorat en biologie moléculaire et cellulaire à la Tulane University en 2005 sous la direction du Dr Prescott Deininger, avec un accent sur l’instabilité génomique et les mécanismes mobiles de l’ADN.
Le Dr Odom s’intéresse depuis longtemps à la« thérapie génique ». En 1996, alors qu’il était étudiant de troisième cycle, il a cosigné sa première publication dans ce domaine. Le principe général de cette étude était d’utiliser une immunodépression CD4+ transitoire pour permettre la réadministration de vecteurs adénoviraux E1 chez la souris. Après ses études supérieures en 2005, le Dr Odom s’est installé dans le nord-ouest du Pacifique, où il a accepté un poste de chercheur postdoctoral à l’University of Washington (Seattle), dans le laboratoire du Dr Jeffrey S. Chamberlain, où il s’est plongé dans le domaine de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et des technologies de transfert de gènes par vecteur viral, grâce à des financements des NIH et de la MDA.
Les recherches actuelles du Dr Odom continuent d’évaluer la pathogenèse de la DMD et les nouvelles thérapies pour la DMD, en s’efforçant de mieux comprendre la progression de la maladie, les réponses inhérentes aux niveaux cellulaire et génomique, et la mise au point de technologies de thérapie génique améliorées. Récemment, la désimmunisation s’est démarquée comme une technologie qui associe des méthodes informatiques de reconception des protéines avec des données sur les épitopes immunitaires afin de concevoir des biologiques vectorisés dont le passif immunitaire est fortement réduit. Ces recherches comprennent l’utilisation de mesures physiologiques au niveau cellulaire, musculaire ou de l’organisme entier, en intégrant des techniques d’échographie, d’électrophysiologie et d’imagerie par résonance magnétique. Ses autres centres d’intérêt sont la biologie des cellules souches musculaires, la régulation transcriptionnelle, la métabolomique, la protéomique et les approches combinatoires de thérapie génique dans les modèles animaux de la DMD.
Aperçu de la recherche
La thérapie génique est un traitement très prometteur pour la maladie de Duchenne. Elle fonctionne en introduisant une version plus petite de la protéine dystrophine (micro ou mini dystrophine), qui est la protéine manquante chez les personnes atteintes de la maladie de Duchenne. Des essais cliniques récents ont montré que certaines personnes présentent des effets secondaires graves dus à leur réponse immunitaire à la microdystrophine introduite par cette thérapie.
L’équipe du Dr Odom cherche à trouver un moyen de contourner cette réponse immunitaire en concevant des variantes de l’utrophine qui permettent d’améliorer la fonction et de rendre « immunosilencieuses » certaines parties de la microprotéine. L’équipe espère développer une version plus sûre et plus productive d’une protéine thérapeutique pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne.
Dr Louis Kunkel
Boston Children’s Hospital – Boston (Massachusetts)
« A novel therapeutic approach for Duchenne Muscular Dystrophy centered on the NOTCH pathway modulation of Muscle Satellite Cells »
À propos de Dr Louis Kunkel
Le Dr Kunkel est un généticien de renommée internationale qui possède des années d’expérience et de succès scientifiques dans la compréhension des bases des dystrophies musculaires. Il a obtenu son baccalauréat du Gettysburg College et son doctorat de la Johns Hopkins University. Au cours des quatre dernières décennies, le Dr Kunkel a consacré sa carrière à la compréhension de la base moléculaire des troubles neuromusculaires et à la mise au point de thérapies.
Le Dr Kunkel est universellement reconnu pour avoir identifié en 1986 la dystrophine comme le gène responsable de la dystrophie musculaire de Duchenne. Ses travaux actuels portent sur le développement de thérapies indépendantes de la dystrophine pour la dystrophie musculaire de Duchenne, en complément des thérapies existantes en cours de développement. Il a reçu de nombreuses récompenses pour ses recherches, notamment en devenant que membre de la National Academy of Sciences et de l’American Academy of Arts and Sciences. Le Dr Kunkel a reçu le prix March of Dimes 2009 en biologie du développement pour ce travail de pionnier sur la dystrophie musculaire. Il dirige un effort de longue haleine pour la mise au point de nouvelles thérapies.
Aperçu de la recherche
Le déclin de la fonction motrice en raison de la dégradation des muscles est un signe distinctif de la dystrophie musculaire de Duchenne. La cause fondamentale est le manque de la protéine dystrophine. Pourtant, que se passerait-il si vous pouviez améliorer la régénération musculaire d’un patient indépendamment de la quantité de protéine dystrophine?
L’équipe du Dr Kunkle a découvert une voie biochimique appelée la voie Notch. Cette voie est un régulateur principal des cellules satellites musculaires directement responsables de la régénération musculaire. Sur la base de ces résultats, son laboratoire a l’intention de trouver une thérapie pour la maladie de Duchenne qui pourrait être avantageuse pour tous les garçons et jeunes hommes atteints de cette maladie, quelle que soit leur mutation particulière.
Projets financés en 2021
Dr Niclas Bengtsson
Université de Washington – Seattle, WA
« Développement de cassettes de régulation génique permettant une édition in vivo sûre et efficace du gène de la dystrophine dans les cellules souches musculaires. »
À propos de Dr Niclas Bengtsson
Le Dr Niclas Bengtsson est professeur adjoint au département de neurologie de la faculté de médecine de l’Université de Washington. Il a obtenu une maîtrise ès sciences en génie biomédical au Royal Institute of Technology de Stockholm, en Suède, en 2003, et un doctorat en biologie moléculaire des cellules à l’Université de Floride, en 2009.
Depuis plus de 10 ans, ses recherches se concentrent sur le développement de traitements novateurs et efficaces pour les maladies musculaires, en particulier la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Ses recherches comprennent l’utilisation de techniques d’IRM pour évaluer de manière non invasive la pathologie musculaire dystrophique et les résultats des traitements; des études sur la biologie et la greffe des cellules souches musculaires de base; ainsi que la thérapie génique et l’édition de gènes utilisant des vecteurs viraux pour fournir des gènes thérapeutiques chez des modèles animaux de la DMD.
Aperçu de la recherche
Nos recherches portent sur la compréhension des mécanismes clés responsables des pathologies observées dans les troubles musculaires (particulièrement les dystrophies musculaires) et sur le développement de traitements efficaces pour arrêter ou inverser les maladies musculaires au moyen de la thérapie génique. Dans le cadre du Wellstone Muscular Dystrophy Research Center de l’Université de Washington, nous avons mis au point des méthodes prometteuses qui reposent sur l’édition de gènes CRISPR/Cas pour corriger les mutations génétiques et améliorer la santé musculaire dans les cas de dystrophie musculaire de Duchenne.
Grâce à notre collaboration continue avec le Dr Stephen Hauschka, nous avons développé également des approches efficaces pour limiter la thérapie génique et l’édition de gènes aux tissus musculaires, réduisant ainsi considérablement les risques d’effets secondaires indésirables du traitement.
Les efforts de recherche actuels comprennent une utilisation accrue de plusieurs technologies différentes qui améliorent ou permettent la correction génomique, à la fois dans les tissus musculaires et dans les cellules souches musculaires. Cela comprend également des recherches sur de nouvelles méthodes qui améliorent la sécurité globale de l’édition de gènes et offrent une applicabilité élargie à d’autres maladies dégénératives musculaires génétiques. Plusieurs plateformes novatrices sont en cours d’évaluation pour permettre de nouvelles approches de dépistage précoce et faciliter la validation dans des modèles de systèmes avant une traduction clinique.
Le point sur la recherche
Le projet du Dr Bengtsson vise à trouver des moyens d’activer les gènes, en particulier dans les cellules souches musculaires. Au cours de la première année de son étude, son équipe a cerné des régions au sein de gènes qui ne sont actives que dans les cellules souches musculaires et qui pourraient être assemblées en cassettes régulatrices (CR) en mesure de contrôler l’activation de gènes thérapeutiques. D’autres tests quantitatifs seront effectués pour cerner les meilleures cassettes avant de passer à l’expérimentation sur les animaux. Tous les modèles animaux nécessaires ont été acquis et sont en cours d’élevage afin de générer le nombre d’animaux nécessaire pour les études proposées.
Regardez la vidéo du Dr Bengtsson sur l’état de la recherche
Dre Natasha Chang
Université McGill – Montréal, QC
« Induire la formation de granules de stress dans les cellules souches musculaires pour traiter la DMD. »
À propos de Dre Natasha Chang
Dre Natasha Chang est professeure adjointe au département de biochimie de l’Université McGill. Elle a obtenu son doctorat auprès du Dr Gordon Shore de l’Université McGill en étudiant les protéines de la famille Bcl-2 et leur rôle dans la régulation de la voie de l’autophagie de survie cellulaire. Ses études ont mis en évidence un rôle essentiel de l’autophagie basale dans le maintien de l’homéostasie des muscles squelettiques.
maintien de l’homéostasie des muscles squelettiques. La Dre Chang a suivi sa formation postdoctorale au laboratoire du Dr Michael Rudnicki au Centre de recherche sur les cellules souches Sprott de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa. Durant sa bourse postdoctorale, elle a été à l’origine de contributions fondamentales établissant le rôle du complexe dystrophine-glycoprotéine dans la régulation du destin des cellules souches musculaires. Surtout, elle a démontré qu’une carence en dystrophine dans les cellules souches musculaires entraîne une altération de la régulation épigénétique des gènes dans le modèle murin mdx de la dystrophie musculaire de Duchenne.
Le programme de recherche de la Dre Chang à McGill étudie la régulation moléculaire de la biologie des cellules souches musculaires dans des contextes sains et dégénératifs, en mettant l’accent sur des stratégies visant à améliorer la fonction des cellules souches pour traiter les maladies musculaires.
Aperçu de la recherche
Le laboratoire Chang de l’Université McGill se concentre sur la compréhension de la biologie complexe des cellules souches musculaires. Les cellules souches musculaires jouent un rôle important dans le maintien et la santé du muscle squelettique, un tissu capable d’une régénération et d’une réparation remarquables. Nos recherches évaluent également les effets sur la biologie des cellules souches musculaires dans le contexte de maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
La DMD est une maladie dégénérative dévastatrice qui touche une naissance masculine sur 5 000 au Canada. Les patients atteints de DMD souffrent d’une atrophie et d’un affaiblissement musculaires progressifs qui entraînent la réduction de la mobilité et de la déambulation et, éventuellement, le décès par suite de complications aux muscles cardiaques et respiratoires. À ce jour, il n’existe aucun traitement curatif efficace contre la DMD. Notre programme de recherche vise à exploiter le potentiel de régénération des cellules souches musculaires comme voie thérapeutique pour le traitement de la DMD.
Il est important de noter que des études de recherche émergentes ont révélé que les cellules souches DMD ne fonctionnent pas comme des cellules souches musculaires saines et que leur dysfonctionnement joue un rôle dans la progression de la maladie. Nos recherches se fondent sur des modèles et des cellules de patients DMD pour comprendre comment la fonction des cellules souches est altérée dans les cellules souches musculaires DMD. En utilisant ces connaissances, nous étudions également de nouvelles stratégies qui ciblent les cellules souches musculaires DMD pour restaurer leur capacité à fabriquer des muscles et améliorer leur régénération. Nos recherches proposent une validation de principe pour la stimulation des cellules souches musculaires comme stratégie de traitement pour les patients atteints de DMD.
Le point sur la recherche
L’équipe de la Dre Chang a fait des progrès considérables dans son projet de recherche intitulé « Inducing stress granule formation in muscle stem cells to treat DMD ». L’équipe a optimisé plusieurs essais de biologie moléculaire et cellulaire qui lui permettra de comprendre le mécanisme d’action des petites molécules inhibitrices employée pour améliorer la différenciation musculaire. En outre, la validation de ces inhibiteurs dans des modèles murins de la dystrophie musculaire de Duchenne est en cours. Le financement accordé par Vaincre Duchenne Canada a permis à l’équipe de recherche de bénéficier d’occasions inestimables pour appuyer la formation de boursiers postdoctoraux et d’étudiants diplômés et de premier cycle.
Dr Ronald Cohn
Hospital For Sick Children (SickKids) – Toronto, Ont.
« Édition du gène DMD et régulation à la hausse simultanées pour restaurer les taux protecteurs de dystrophine pleine longueur dans le traitement des mutations par duplication de la DMD. »
À propos de Dr Ronald Cohn
Le Dr Ronald Cohn est président-directeur général de l’Hospital for Sick Children (SickKids) de Toronto, au Canada, depuis le 1er mai 2019. Dr Cohn a rejoint SickKids en septembre 2012 en tant que chef de la division de génétique clinique et métabolique, codirecteur du centre de médecine génétique et scientifique principal au SickKids Research Institute. En avril 2013, il est devenu titulaire de la chaire inaugurale Women’s Auxiliary in Clinical and Metabolic Genetics et a rejoint le département de génétique moléculaire de l’université de Toronto. En 2016, il a été nommé chef du service de pédiatrie de SickKids et président du service de pédiatrie de l’université de Toronto.
Dr Cohn a obtenu son diplôme de médecine à l’université d’Essen, en Allemagne. Après son stage postdoctoral au Howard Hughes Medical Institute dans le laboratoire du Dr Kevin Campbell, il s’est installé à Baltimore, où il a été le premier résident à la fois en pédiatrie et en génétique à l’université Johns Hopkins. Il a ensuite rejoint la faculté de l’Institut McKusick-Nathans of Genetic Medicine de Johns Hopkins, où il est devenu le directeur du premier centre multidisciplinaire au monde pour l’hypotonie, qui a acquis une reconnaissance nationale et internationale.
Dr Cohn a également été directeur du programme de résidence en génétique médicale à Johns Hopkins. Il a reçu de nombreux prix, notamment le prix David M. Kamsler pour les soins exceptionnels prodigués avec compassion et expertise aux patients pédiatriques en 2004, le First Annual Harvard-Partners Center for Genetics and Genomics Award in Medical en 2006, et le NIH Young Innovator Award en 2008.
Au cours des dernières années, le Dr Cohn s’est intéressé à l’application du concept de santé infantile de précision aux soins prodigués aux enfants. Ses propres recherches portent sur la mise en œuvre des technologies d’édition du génome pour le traitement des troubles neurogénétiques.
Aperçu de la recherche
La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire limitant l’espérance de vie pour laquelle il n’existe aucun traitement curatif et dont la prise en charge se limite à la gestion des symptômes et au ralentissement de sa progression. La dystrophine est une protéine essentielle à l’intégrité musculaire. Quand les muscles manquent de dystrophine, ils cumulent des lésions et s’affaiblissent avec le temps. Des mutations dans le gène codant la dystrophine empêchent l’expression de cette protéine dans les muscles, ce qui conduit à l’apparition de la DMD. De tous les types de mutation causant la DMD, les duplications arrivent au deuxième rang des plus courantes.
Grâce aux avancées majeures de la technologie d’édition du génome CRISPR/Cas9, il est désormais possible de corriger les causes génétiques sous-jacentes de la DMD. Nous avons récemment utilisé le système CRISPR/Cas9 pour supprimer une mutation par duplication et récupérer de la dystrophine chez des souris DMD. Bien que l’état de santé des souris se soit amélioré considérablement, les taux de dystrophine sont demeurés trop faibles pour freiner complètement la DMD.
Nous pensons qu’une augmentation de la quantité de protéine dystrophine est nécessaire pour obtenir une protection complète contre la maladie. Ce projet se concentrera donc sur une nouvelle stratégie combinant notre approche unique de suppression des duplications avec une régulation à la hausse de la dystrophine en une seule et même thérapie. Nous pensons y arriver en fusionnant la protéine Cas9 à des protéines activatrices, permettant ainsi une correction simultanée de la mutation DMD avec une augmentation de l’expression du gène de la dystrophine nouvellement réparé.
Pour le moment, nous avons démontré chez la souris que cette protéine de fusion Cas9 peut encore éditer efficacement la duplication cible pour l’éliminer tout en régulant à la hausse la protéine dystrophine au sein des cellules. La prochaine étape consistera à évaluer cette stratégie chez nos souris avec duplication DMD et à comparer son efficacité avec notre approche antérieure.
Nous anticipons que cette stratégie combinée permettra à la dystrophine d’atteindre des taux suffisants pour empêcher la progression de la DMD et, éventuellement, l’inverser. En cas de réussite, ce serait la première démonstration d’une telle approche combinée chez un animal. Ce serait également une démonstration de l’effet thérapeutique de la régulation à la hausse de la dystrophine qui pourrait également s’appliquer à l’amélioration d’autres stratégies d’édition du génome et des thérapies existantes pour la DMD. Nous croyons fermement que les conclusions de cette recherche représenteraient une étape significative vers un traitement curatif de la DMD, car elles permettraient de traiter efficacement la cause sous-jacente de la maladie.
Le point sur la recherche
Dre Sachiko Sato
Université Laval – Québec, QC
« Développement d’une thérapie monosaccharidique utilisant la N-acétylglucosamine pour atténuer la dystrophie musculaire de Duchenne. »
À propos de Dre Sato
Dre Sato est diplômée de la Faculté des sciences pharmaceutiques de l’Université de Chiba. Après avoir travaillé comme assistante de recherche au département de toxicologie du Japan Hoffmann-la-Roche Research Center, elle a joint l’Institut des sciences médicales de l’Université de Tokyo, au Japon, en 1987, comme étudiante de cycle supérieur au laboratoire du Dr Akira Kobata. Elle a également travaillé dans le laboratoire du Dr R. Colin Hughes au MRC National Institute for Medical Research à Londres, au Royaume-Uni.
Elle a obtenu son doctorat à l’Université de Tokyo en 1994. En tant que boursière postdoctorale dans le laboratoire du Dr Ron Kopito, à l’Université de Stanford, elle a participé aux travaux sur la fibrose kystique. Cette recherche a permis d’établir pour la première fois qu’une maladie génétique peut être corrigée par un moyen chimique. Ce concept est maintenant développé comme traitement « correcteur » de la fibrose kystique.
Ce changement de paradigme conceptuel utilisant une petite molécule pour le traitement d’une maladie génétique demeure ancré dans l’esprit de ses recherches. Elle est devenue chercheuse principale du laboratoire de glycobiologie du Centre de recherche en infectiologie; professeure adjointe de la Faculté de médecine de l’Université Laval, à Québec, au Canada, en 1999; et professeure titulaire depuis 2010. Elle est également directrice de la plateforme Bio-imagerie depuis 2003. Bien que le champ de ses recherches porte sur le rôle des galectines dans l’immunité innée, son laboratoire s’est penché récemment sur l’étude du potentiel thérapeutique des galectines pour le traitement des dystrophies musculaires après avoir accidentellement découvert le rôle de la galectine-3 et de la N-acétylglucosamine – qui augmente les fonctions de la galectine-3 – à la fois dans la myogenèse et les fonctions musculaires.
Aperçu de la recherche
L’objectif ultime de notre programme de recherche est de développer l’utilisation de la N-acétylglucosamine (GlcNAc) administrée par voie orale comme thérapie pour TOUS les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne.
Une contraction excentrique est l’action d’un allongement musculaire actif sous une charge, par exemple, lors de la marche en descente. Les contractions excentriques répétées sont une cause de blessure musculaire. Les fibres musculaires sont attachées à la lame basale par de multiples interactions protéine-protéine et protéine-oligosaccharide afin de les protéger contre les contractions.
L’attachement le plus important se fait par l’interaction entre les laminines dans la lame basale et des oligosaccharides uniques attachés au α-dystroglycane, un composant du complexe dystrophine-glycoprotéine, qui se lie au cytosquelette des fibres musculaires. Cette interaction induite par l’intermédiaire du sucre fournit l’adhérence gélatineuse des fibres musculaires à la matrice extracellulaire et agit comme un amortisseur contre la tension, puisque les oligosaccharides sont intrinsèquement hydrophiles et structurellement flexibles. Ainsi, à la fois intracellulaire (dystrophine) et extracellulaire (α-dystroglycane), le complexe dystrophine-glycoprotéine joue un rôle unique d’amortissement des chocs en assurant une stabilité mécanique à la membrane musculaire pour soutenir la force des contractions.
Les muscles des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) manquent de dystrophine, ce qui entraîne des taux réduits du complexe dystrophine-glycoprotéine et d’α-dystroglycane sur le sarcolemme. En d’autres mots, les muscles DMD manquent d’amortisseurs extracellulaires et intracellulaires pour tolérer les forces de contraction et de relaxation. Leurs fibres musculaires ne sont pas correctement fixées à la lame basale et s’en détachent lors de la contraction, entraînant ainsi des lésions musculaires. La dégénérescence des fibres est contrebalancée par la myogenèse aux dépens des cellules myogéniques adultes. La dégénérescence constante des fibres musculaires finit par submerger la capacité de myogenèse. Un manque de dystrophine altère également la myogenèse elle-même. Certaines approches possibles pour retarder la progression de la DMD et améliorer la qualité de vie des patients seraient de renforcer les attaches des fibres musculaires à la matrice cellulaire pour les protéger des contractions excentriques et augmenter l’efficacité de la myogenèse.
Nos résultats précédents ont montré qu’un traitement intrapéritonéal (administré à travers la cavité abdominale) avec le monosaccharide GlcNAc pendant 10 jours pourrait contrecarrer la progression de la DMD chez un modèle murin. De plus, nos derniers résultats préliminaires suggèrent qu’un traitement oral de 30 jours avec le GlcNAc réduirait les lésions musculaires. In vitro, la GlcNAc (mais pas la glucosamine) a augmenté l’efficacité de la myogenèse. Notamment, la GlcNAc se trouve dans le lait humain à des taux importants.
Une étude toxicologique de 52 semaines chez le rat (2,5 g/kg de poids corporel/jour, équivalant à 0,6 g/kg/jour chez l’homme) et un essai clinique de 4 semaines (6 g/jour) chez des patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin suggèrent que la GlcNAc est sécuritaire. Les visées spécifiques du projet proposé sont donc d’obtenir des données précliniques pour déterminer les doses orales efficaces et l’efficacité d’un traitement à long terme avec la GlcNAc afin de prévenir la dégénérescence progressive des muscles squelettiques et cardiaques chez des modèles murins de DMD, et ce, en vue d’une préparation à la phase I et II des essais cliniques.
Le point sur la recherche
Bourse de recherche de deux ans en partenariat avec Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD)
Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), un organisme américain sans but lucratif qui mène la lutte pour mettre fin à la dystrophie musculaire de Duchenne, et Vaincre Duchenne Canada, le principal organisme de bienfaisance canadien luttant pour vaincre la dystrophie de Duchenne, ont annoncé une bourse de recherche collaborative de 172 000 $ CA pour soutenir une bourse clinique de deux ans en endocrinologie de la dystrophie de Duchenne et en fragilité osseuse. Cette bourse parrainera le Dr Kim Phung sous la direction de la Dre Leanne Ward, professeure de pédiatrie et titulaire de la chaire de recherche en santé des os chez l’enfant à l’Université d’Ottawa.
Subvention d’infrastructure : Satellos Bioscience
Vaincre Duchenne Canada a offert un partenariat de recherche et une subvention d’infrastructure afin de soutenir le développement de la nouvelle approche de Satellos pour le traitement de la dystrophie de Duchenne.
Les chercheurs de Satellos développent des médicaments à petites molécules qui pourraient, selon eux, rétablir la régénération et la réparation défectueuses observées dans les muscles des patients atteints de dystrophie de Duchenne et, potentiellement, d’autres troubles musculaires dégénératifs. Les candidats-médicaments de la société régulent l’activité d’une enzyme nommée PTP-X qui, d’après Satellos, est impliquée dans le contrôle de la fonction des cellules souches musculaires, permettant ainsi à ces cellules souches de se diviser et de réparer adéquatement les tissus endommagés qui s’accumulent dans les muscles des patients atteints de dystrophie de Duchenne.