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À Vaincre Duchenne Canada, nous savons que la recherche est la seule façon de trouver un traitement curatif et d’améliorer les soins prodigués aux personnes vivant avec la dystrophie musculaire de Duchenne. 

Depuis 1995, Vaincre Duchenne Canada croit au développement de partenariats solides avec des universitaires et des cliniciens pour financer les recherches les plus prometteuses. Par leur détermination et leur amour envers leur fils, Jesse, la famille Davidson built a legacy endowment fund that has granted millions of dollars to research projects worldwide. 

Bien que notre mission soit soutenue par la science, il n’y aurait pas de progrès possible sans les gens comme vous.

Les dons de notre communauté et les histoires qui les accompagnent expliquent comment nous avons pu réunir des fonds pour financer les étapes importantes d’une recherche susceptible de changer des vies et que vous découvrirez ici.

À ce jour, Vaincre Duchenne Canada a financé 61 projets de recherche dans le monde à la hauteur de 17,73 millions de dollars.

Projets de Recherche Financés

Projets Financés en 2023

Dr. Ward

Dre Leanne Ward

Centre hospitalier pour enfants de l’est de l’Ontario (CHEO) – Ottawa, Ontario

Bourse de deux ans en partenariat avec Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD)

Professeure titulaire, directrice médicale de la clinique de santé osseuse du CHEO, directrice scientifique du groupe de recherche sur la santé osseuse des enfants d’Ottawa

Chaire de recherche en santé osseuse pédiatrique, Université d’Ottawa

Endocrinologue pédiatrique, division de l’endocrinologie et du métabolisme, CHEO

Le programme de recherche de Dre Ward est consacré à l’étude du développement osseux et au diagnostic et au traitement des troubles osseux chez les enfants, notamment l’ostéoporose et le rachitisme. Depuis 2003, elle est la chercheuse principale du programme de recherche « STOPP » (STeroid-induced Osteoporosis in the Pediatric Population), un projet pancanadien financé par les Instituts de recherche en santé du Canada pour évaluer l’effet des glucocorticoïdes sur la santé des os chez les enfants atteints de maladies chroniques. Ce programme de recherche longitudinale multicentrique a révélé l’histoire naturelle des fractures ostéoporotiques chez les enfants souffrant de troubles traités aux stéroïdes, y compris la caractéristique clinique de ce trouble chez les enfants, les fractures vertébrales. Les résultats des travaux du consortium STOPP, sous la direction de Dre Ward, ont joué un rôle crucial dans l’orientation de l’approche du diagnostic de l’ostéoporose induite par les stéroïdes chez les enfants, dans le suivi des enfants à risque et dans le repérage des enfants nécessitant une prévention et une intervention contre l’ostéoporose.

Dre Ward participe activement à un certain nombre d’essais cliniques pour les enfants atteints d’ostéogenèse imparfaite, de rachitisme (y compris l’hypophosphatémie liée au chromosome X) et d’ostéoporose chronique, y compris la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), et dirige ces essais. Elle a été conseillère en endocrinologie et en santé osseuse auprès de diverses organisations internationales, notamment les Centres for Disease Control Clinical Care Guidelines for DMD, l’International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group, l’International Society for Clinical Densitometry et l’International Conference on Children’s Bone Health. Elle est la fondatrice et la présidente du Canadian Pediatric Bone Health Working Group et est fréquemment invitée à participer à des congrès internationaux sur les os et l’endocrinologie.

Dre Ward a publié plus de 130 manuscrits originaux évalués par des pairs, des chapitres de livres et des rapports, et a reçu des prix pour ses travaux sur la santé osseuse pédiatrique, notamment une bourse de développement de carrière pour clinicien-chercheur en santé de l’enfant au Canada, une bourse de nouveau chercheur des Instituts de recherche en santé du Canada et deux chaires de recherche de cinq ans sur la santé osseuse pédiatrique (Université d’Ottawa, 2010 et 2015).

En 2019, Dre Ward a été nommée membre de l’American Society of Bone and Mineral Research, une distinction décernée en reconnaissance de son apport important à la science des os et des minéraux.

Vaincre Duchenne Canada, la principale organisation caritative canadienne luttant pour vaincre la dystrophie musculaire de Duchenne, et Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), un organisme américain à but non lucratif menant la lutte pour mettre fin à la dystrophie musculaire de Duchenne, ont annoncé une bourse de recherche collaborative de 300 000 $ (US) pour soutenir deux bourses de recherche clinique en endocrinologie et en fragilité osseuse liée à la dystrophie musculaire de Duchenne.

La bourse de trois ans financera la prolongation de la participation de Dre Kim Phung, ainsi que celle de la nouvelle boursière, Dre Rana Halloun, sous la direction de Dre Leanne Ward, professeure de pédiatrie et titulaire de la chaire de recherche sur les troubles osseux pédiatriques à l’Université d’Ottawa.

Dr. Cohn

Dr Ronald Cohn

The Hospital for Sick Children (SickKids) – Toronto, Ontario

« Combinatorial CRISPR/Cas9-mediated duplication removal and glucocorticoid treatment in a humanized mouse model of a DMD duplication »

Le Dr Ronald Cohn est président-directeur général de l’Hospital for Sick Children (SickKids) de Toronto, au Canada, depuis le 1er mai 2019. Dr Cohn a rejoint SickKids en septembre 2012 en tant que chef de la division de génétique clinique et métabolique, codirecteur du centre de médecine génétique et scientifique principal au SickKids Research Institute. En avril 2013, il est devenu titulaire de la chaire inaugurale Women’s Auxiliary in Clinical and Metabolic Genetics et a rejoint le département de génétique moléculaire de l’université de Toronto. En 2016, il a été nommé chef du service de pédiatrie de SickKids et président du service de pédiatrie de l’université de Toronto.

Dr Cohn a obtenu son diplôme de médecine à l’université d’Essen, en Allemagne. Après son stage postdoctoral au Howard Hughes Medical Institute dans le laboratoire du Dr Kevin Campbell, il s’est installé à Baltimore, où il a été le premier résident à la fois en pédiatrie et en génétique à l’université Johns Hopkins. Il a ensuite rejoint la faculté de l’Institut McKusick-Nathans of Genetic Medicine de Johns Hopkins, où il est devenu le directeur du premier centre multidisciplinaire au monde pour l’hypotonie, qui a acquis une reconnaissance nationale et internationale.

Dr Cohn a également été directeur du programme de résidence en génétique médicale à Johns Hopkins. Il a reçu de nombreux prix, notamment le prix David M. Kamsler pour les soins exceptionnels prodigués avec compassion et expertise aux patients pédiatriques en 2004, le First Annual Harvard-Partners Center for Genetics and Genomics Award in Medical en 2006, et le NIH Young Innovator Award en 2008.

Au cours des dernières années, le Dr Cohn s’est intéressé à l’application du concept de santé infantile de précision aux soins prodigués aux enfants. Ses propres recherches portent sur la mise en œuvre des technologies d’édition du génome pour le traitement des troubles neurogénétiques.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie qui provoque l’affaiblissement et la détérioration des muscles au fil du temps. Les enfants atteints de DMD perdent leur capacité à marcher tôt dans la vie et sont souvent confrontés à des problèmes respiratoires et cardiaques qui mettent leur vie en danger entre 20 et 30 ans. Les traitements actuels ne gèrent que les symptômes, mais pas la cause première, qui est attribuable à des erreurs dans le gène de la dystrophine, responsable de la force musculaire.

Il est donc urgent de mettre au point de meilleurs traitements capables d’arrêter ou d’inverser la DMD. Les progrès récents de la technologie d’édition génomique offrent l’espoir d’un traitement des maladies génétiques telles que la DMD. L’une des percées est CRISPR/Cas9, un outil qui peut couper et éditer l’ADN à des endroits particuliers, ce qui donne une chance de corriger les erreurs génétiques.

L’équipe de recherche du Dr Cohn a mis au point une approche fondée sur CRISPR/Cas9 pour corriger un type particulier d’erreur appelé « duplication dans le gène de la dystrophine », une cause fréquente de la DMD. Elle a réussi à supprimer ces duplications, ce qui a considérablement amélioré les symptômes de DMD chez les souris.

Avant de passer aux essais sur l’humain, elle doit vérifier l’efficacité du traitement dans un modèle de souris avec une version humaine du gène de la dystrophine. Cela est nécessaire, car CRISPR/Cas9 cible des séquences d’ADN particulières, et les séquences humaines et murines diffèrent suffisamment pour qu’une thérapie conçue pour l’humain ne fonctionne pas bien chez la souris.

Son plan consiste à créer des modèles de souris « humanisés » de la DMD avec des mutations de duplication du gène de la dystrophine. L’équipe testera l’efficacité de notre stratégie d’élimination des duplications chez ces souris.

Étant donné que la plupart des patients atteints de DMD sont traités avec des stéroïdes pour gérer les symptômes, nos souris seront également prétraitées avec des stéroïdes avant d’être soumises à la thérapie d’élimination de la duplication CRISPR/Cas9. Cette approche permet de créer un dispositif expérimental plus proche des conditions réelles auxquelles sont confrontés les patients atteints de DMD.

En utilisant un modèle de souris DMD humanisé traité aux stéroïdes, l’expérience vise à fournir une représentation plus précise de la maladie. L’équipe est optimiste et pense que ce projet pourrait constituer une avancée significative dans le développement d’un traitement de la DMD fondé sur CRISPR/Cas9, ouvrant ainsi la voie aux premiers essais cliniques utilisant la technologie d’édition de gènes pour traiter cette maladie débilitante.

Dr. Chang

Dre Natasha Chang

Université McGill – Montréal, QC

« Inducing stress granule formation in muscle stem cells to treat DMD »

Dre Natasha Chang a obtenu son doctorat en biochimie à l’Université McGill et a poursuivi son stage postdoctoral à l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa.

Dre Chang s’est jointe à McGill en tant que professeure adjointe au département de biochimie en 2019. La recherche dans le laboratoire de Dre Chang se concentre sur la compréhension des mécanismes de signalisation moléculaire qui régulent la fonction des cellules souches musculaires et sur la manière dont ces voies sont modifiées dans le contexte des maladies dégénératives des muscles et du cancer des muscles. L’objectif de l’équipe de recherche de Dre Chang est de repérer des cibles moléculaires pour améliorer la capacité de régénération des cellules souches endogènes ainsi que des stratégies pour améliorer la thérapie de greffe de cellules souches. 

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie musculaire dégénérative et dévastatrice qui touche un nouveau-né masculin sur 5 000 au Canada. Malgré les efforts de la recherche pour comprendre la cause et l’évolution de la maladie, il n’existe toujours pas de traitement efficace de la DMD.

Des études récentes ont montré que les cellules souches musculaires, qui sont des cellules souches adultes abritées dans le tissu musculaire, sont affectées par la DMD. Dans la DMD, elles ne fonctionnent pas de la même manière que les cellules souches musculaires saines et normales, et leur dysfonctionnement joue un rôle dans la progression de la maladie, car elles ne peuvent pas contribuer efficacement à la réparation ou à l’entretien des muscles. Le programme de recherche de Dre Chang vise à étudier ces cellules souches dans la DMD et à comprendre leur dysfonctionnement. Il est important de noter que son objectif est de corriger leur dysfonctionnement.

Dans le cadre de ce projet de recherche, Dre Chang et son équipe poursuivent une stratégie visant à restaurer la capacité des cellules souches musculaires de la DMD à contribuer à la réparation des muscles. Les résultats de ces travaux constitueront une base solide pour faire de la stimulation des cellules souches musculaires une stratégie de traitement valable pour les patients atteints de DMD.

Dr. Tremblay

Dr. Jacques Tremblay

Université Laval – Québec, Québec

“In vivo correction by CRISPR PRIME editing of mutations responsible for Duchenne Muscular Dystrophy”

Jacques P. Tremblay, Ph. D., est professeur au département de médecine moléculaire de l’Université Laval. Depuis 1987, il travaille sur les thérapies cellulaires et géniques pour les maladies héréditaires (en particulier la dystrophie musculaire de Duchenne). Il a principalement travaillé sur la greffe de myoblastes provenant d’un donneur sain comme traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne.

En collaboration avec Dr Jean-Pierre Bouchard, il a mené un essai clinique de phase I sur ce traitement. Il a reçu le prix du meilleur chercheur au Canada décerné par Dystrophie musculaire Canada en 2004. En 2005, le Collège royal des médecins et chirurgiens du Canada et la Société canadienne de recherches cliniques lui ont décerné le prix Henry Friesen.

En 2020, en collaboration avec le Dr Craig Campbell, il a lancé un essai clinique de phase II sur la greffe de myoblastes. Malheureusement, cet essai a été interrompu en raison de la pandémie de la COVID-19.

Dr Tremblay utilise actuellement la technologie d’édition Prime (dérivée de la technologie CRISPR/Cas9) pour corriger des mutations responsables de diverses maladies héréditaires, dont la dystrophie musculaire de Duchenne.

Il existe deux types principaux de mutations responsables de la DMD :

Type 1) délétion d’un ou plusieurs exons avec un nombre total de nucléotides codants qui n’est pas un multiple de 3; et,

Type 2) le changement de quelques nucléotides seulement entraînant un codon d’arrêt.

Les deux types de mutation ne produisent que le début de la protéine dystrophine, qui n’est alors pas fonctionnelle.

L’édition Prime permet de modifier une paire de nucléotides ciblée, d’insérer ou de supprimer plusieurs paires de nucléotides. Dr Tremblay et son équipe ont déjà utilisé une nouvelle technologie de modification génétique appelée « CRISPR-Cas9 Prime Editing » pour corriger des mutations de type 1 dans des cellules en culture. Jusqu’à présent, ils ont utilisé la technique d’édition Prime pour corriger neuf mutations ponctuelles distinctes de la DMD. Dans le présent projet de subvention, ils visent à augmenter la fréquence de correction des mutations ponctuelles dans les myoblastes de DMD en utilisant des agents d’édition Prime améliorés appelés PEmax et epegRNA. Ils corrigeront également les mutations ponctuelles dans quatre modèles murins différents de DMD.

Ils ont obtenu des résultats préliminaires sur la correction des mutations de type 2 dans des cellules en culture. Dans le cadre du présent projet, ils visent à utiliser l’édition Prime pour restaurer le cadre de lecture normal du gène DMD dans les myoblastes contenant une délétion d’exon, induisant un décalage de la translation. Ils corrigeront également ce type de mutation dans un modèle de souris.

Ils vérifieront également si la correction des mutations par l’édition Prime induit la mutation de gènes autres que le gène DMD.

Le principal défi de ce projet sera de fournir les composants de la technologie d’édition Prime à la plupart des muscles et au cœur, c’est-à-dire la nickase SpCas9 fusionnée avec une transcriptase inverse et un epegRNA. Dr Tremblay et son équipe étudieront quatre méthodes d’administration : virus adénoassocié (AAV), nanoparticules lipidiques (LNP), vésicules extracellulaires (EV) et pseudo-particules virales (VLP).   

Dr. Aoki and Dr. Sathyaprakash

Dr Yoshitsugu Aoki et Dre Chaitra Sathyaprakash

National Center of Neurology and Psychiatry – Tokyo, Japon

« Patient iPSC-derived brain organoids as a model for cognitive phenotypes of Duchenne muscular dystrophy »

Dr Yoshitsugu Aoki est un neurologue et un chercheur très accompli. Diplômé de l’université de Tohoku en 2001, il a mené une brillante carrière en neurologie clinique. En 2008, il est devenu consultant et, en 2011, il a obtenu un doctorat de la Tokyo Medical and Dental University Graduate School. En 2012, il a rejoint le laboratoire du professeur Matthew Wood à l’université d’Oxford, qui se penchait sur le développement de traitements par oligonucléotides pour les maladies neuromusculaires. En 2013, la Royal Society of the UK a reconnu le travail du Dr Aoki en lui décernant le prix « Exceptional Promise ».

Actuellement, Dr Aoki dirige le département de thérapie moléculaire. Il est également professeur adjoint dans plusieurs universités prestigieuses au Japon. Les recherches du Dr Aoki portent principalement sur la thérapie génique pour les maladies neuromusculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne. Il s’intéresse tout particulièrement à la modulation de l’épissage de l’ARNm à l’aide d’oligonucléotides antisens. Les contributions notables du Dr Aoki dans ce domaine comprennent le développement de VILTEPSOMD, un médicament à base d’oligonucléotides antisens. Cela souligne bien son engagement à faire progresser les options thérapeutiques pour les maladies rares. En tant que responsable du Japan Rare Disease Consortium, le Dr Aoki s’est engagé à encourager l’innovation et la collaboration pour vaincre les maladies neuromusculaires.

Dre Chaitra Sathyaprakash est chercheuse postdoctorale au National Center of Neurology and Psychiatry depuis 2021. Elle travaille à la mise en place d’organoïdes cérébraux humains en 3D pour modéliser les phénotypes cognitifs de la dystrophie musculaire de Duchenne.

Dre Sathyaprakash a une formation en biochimie (BSc) de l’Imperial College London (2013), puis s’est spécialisée en neurosciences (MSc) à l’University College London (2014). Elle a travaillé brièvement comme adjointe de recherche en thérapeutique ARN à l’université d’Oxford avec le professeur Matthew Wood et Dr Yoshitsugu Aoki, analysant des modèles humains de maladie du motoneurone et les phénotypes liés aux vésicules extracellulaires. De 2015 à 2019, elle a reçu la bourse Barry Bastin (Motor Neuron Disease Association) pour entreprendre un doctorat auprès du professeur Kevin Talbot (Nuffield Department of Clinical Neuroscience, université d’Oxford), travaillant sur l’analyse transcriptomique des modèles iPSC-motoneurone de la sclérose latérale amyotrophique. Pendant une courte période, elle a travaillé auprès de la professeure Tara Spires-Jones sur un projet relatif à la maladie d’Alzheimer, évaluant les phénotypes synaptiques des modèles de neurones corticaux iPSC de la démence.

Tout au long de sa carrière universitaire, Dre Sathyaprakash s’est fortement intéressée à l’approfondissement de nos connaissances sur les phénotypes précoces des maladies neurodégénératives et neuromusculaires, en particulier en utilisant des modèles dérivés de l’humain pour améliorer les thérapies fondées sur la médecine de précision et en augmentant le potentiel d’études thérapeutiques précliniques de plus grande envergure dans un modèle propre à l’humain. Ses travaux actuels sur les modèles organoïdes de DMD dans le cerveau humain visent à améliorer notre compréhension des changements synaptiques précoces dans le cerveau entraînés par la perte d’isoformes de DMD à épissage alternatif propres au cerveau qui conduit à des troubles du spectre autistique et à des troubles de la mémoire précoces.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie qui touche les garçons et provoque une faiblesse musculaire. En outre, environ un tiers des garçons atteints de DMD se voient diagnostiquer des troubles cérébraux à un stade précoce de leur vie, notamment l’autisme et des troubles de la mémoire. Cependant, nous ne comprenons pas clairement les processus qui en sont la cause.

Le gène DMD qui produit la dystrophine musculaire produit également des protéines plus petites dans le cerveau, qui sont perdues chez les patients. Ces protéines existent aux synapses, où les impulsions électriques sont produites pour le fonctionnement normal du cerveau. La perte de protéines importantes aux synapses, avant et après la naissance, entraîne un déséquilibre de l’activité électrique, provoquant divers troubles. Nous proposons donc de fabriquer de « mini-cerveaux » en 3D en utilisant des cellules souches issues de l’urine, gracieusement données par des garçons atteints de DMD.

Ces « mini-cerveaux » reproduisent mieux les processus humains que les modèles de souris couramment utilisés, dont la chimie cérébrale et la structure du cerveau sont très différentes. Notre objectif est (1) de déterminer le moment de la croissance du « mini-cerveau » où les dystrophines courtes sont les plus importantes et (2) de comprendre les processus aux synapses qui changent lorsque les protéines dystrophines courtes sont perdues. Ce modèle éthique et pertinent pour l’humain convient également pour mettre à l’essai des traitements. Nous espérons contribuer à la recherche de traitements pour la faiblesse musculaire et les troubles cérébraux chez les patients atteints de DMD afin de les aider à mener une vie plus autonome.

Projets Financés en 2022

Dr. Michael Rudnicki

Dr Michael Rudnicki

Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa – Ottawa (Ontario)
« Systemic Delivery of Wnt7a for Treating Duchenne Muscular Dystrophy »

Michael Rudnicki est scientifique principal et directeur du Programme de médecine régénérative et du Centre Sprott de recherche sur les cellules souches de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa. Il est professeur au département de médecine de l’Université d’Ottawa. Le Dr Rudnicki est PDG et directeur scientifique du Réseau de cellules souches (RCS) du Canada. Les réalisations du Dr Rudnicki ont été reconnues par de nombreuses distinctions, notamment le titre d’Officier de l’Ordre du Canada, de membre de la Royal Society (Londres), de membre de la Société royale du Canada et de chercheur international du Howard Hughes Medical Institute pendant deux mandats consécutifs. Il a été l’un des fondateurs de plusieurs sociétés biotechnologiques dérivées, dont Satellos Bioscience.

Le Dr Rudnicki est un leader d’opinion internationalement reconnu dans le domaine de la génétique moléculaire et de la médecine régénérative. Ses recherches ont transformé notre compréhension du développement et de la régénération des muscles et ont alimenté le développement de nouvelles approches fondées sur les cellules souches pour traiter la dystrophie musculaire. Ses travaux sont régulièrement publiés dans des journaux médicaux de premier plan, notamment Cell, Nature, Nature Cell Biology, Nature Medicine et Cell Stem Cell. Il est titulaire d’importantes subventions de recherche des NIH, des IRSC, du SCN et de plusieurs organismes de bienfaisance dans le domaine de la santé. Le Dr Rudnicki est membre des comités de rédaction de Cell Stem Cell, Journal of Cell Biologyet, et Stem Cells.Il est l’un des co-rédacteurs en chef fondateurs du journal Skeletal Muscle. Le Dr Rudnicki a également organisé de nombreuses conférences internationales de recherche et a été l’un des directeurs fondateurs de la Society for Muscle Biology..

Au cours des 17 dernières années, le Dr Rudnicki a dirigé le Réseau de cellules souches (RCS), une initiative transformatrice à laquelle participent plus de 175 chercheurs de partout au Canada. En tant que directeur scientifique du RCS, il a forgé une communauté nationale qui a transformé la recherche sur les cellules souches au Canada et qui a mené la recherche au point où la médecine régénérative a une incidence sur la pratique clinique.

Le Dr Rudnicki a découvert une protéine appelée « Wnt7a » comme traitement potentiel de la maladie de Duchenne en raison de sa capacité à réparer les lésions musculaires. Il a l’intention de travailler sur l’acheminement de cette protéine par l’entremise de la circulation afin qu’elle puisse atteindre tous les muscles du corps. Son laboratoire étudie les exosomes, de petites vésicules présentes naturellement dans notre corps et chargées de transmettre des informations entre les cellules.

Grâce à ce projet financé, l’équipe concevra de nouvelles versions d’exosomes porteurs de Wnt7a afin de fournir cette thérapie aux cellules musculaires dans l’espoir de stimuler la capacité de régénération et de croissance du muscle, indépendamment de la mutation.

Dr. Guy Odom

Dr Guy Odom

University of Washington – Seattle, État du Washington
« Phenotypic screening of deimmunized DMD gene therapy vectors »

Le Dr Guy L. Odom est professeur associé au département de neurologie de la faculté de médecine de l’University of Washington. Il a obtenu une maîtrise en microbiologie, immunologie et parasitologie au Louisiana State Health Science Center, à La Nouvelle-Orléans (Louisiane) en 1998, et un doctorat en biologie moléculaire et cellulaire à la Tulane University en 2005 sous la direction du Dr Prescott Deininger, avec un accent sur l’instabilité génomique et les mécanismes mobiles de l’ADN.

Le Dr Odom s’intéresse depuis longtemps à la« thérapie génique ». En 1996, alors qu’il était étudiant de troisième cycle, il a cosigné sa première publication dans ce domaine. Le principe général de cette étude était d’utiliser une immunodépression CD4+ transitoire pour permettre la réadministration de vecteurs adénoviraux E1 chez la souris. Après ses études supérieures en 2005, le Dr Odom s’est installé dans le nord-ouest du Pacifique, où il a accepté un poste de chercheur postdoctoral à l’University of Washington (Seattle), dans le laboratoire du Dr Jeffrey S. Chamberlain, où il s’est plongé dans le domaine de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et des technologies de transfert de gènes par vecteur viral, grâce à des financements des NIH et de la MDA.

Les recherches actuelles du Dr Odom continuent d’évaluer la pathogenèse de la DMD et les nouvelles thérapies pour la DMD, en s’efforçant de mieux comprendre la progression de la maladie, les réponses inhérentes aux niveaux cellulaire et génomique, et la mise au point de technologies de thérapie génique améliorées. Récemment, la désimmunisation s’est démarquée comme une technologie qui associe des méthodes informatiques de reconception des protéines avec des données sur les épitopes immunitaires afin de concevoir des biologiques vectorisés dont le passif immunitaire est fortement réduit. Ces recherches comprennent l’utilisation de mesures physiologiques au niveau cellulaire, musculaire ou de l’organisme entier, en intégrant des techniques d’échographie, d’électrophysiologie et d’imagerie par résonance magnétique. Ses autres centres d’intérêt sont la biologie des cellules souches musculaires, la régulation transcriptionnelle, la métabolomique, la protéomique et les approches combinatoires de thérapie génique dans les modèles animaux de la DMD.

La thérapie génique est un traitement très prometteur pour la maladie de Duchenne. Elle fonctionne en introduisant une version plus petite de la protéine dystrophine (micro ou mini dystrophine), qui est la protéine manquante chez les personnes atteintes de la maladie de Duchenne. Des essais cliniques récents ont montré que certaines personnes présentent des effets secondaires graves dus à leur réponse immunitaire à la microdystrophine introduite par cette thérapie.

L’équipe du Dr Odom cherche à trouver un moyen de contourner cette réponse immunitaire en concevant des variantes de l’utrophine qui permettent d’améliorer la fonction et de rendre « immunosilencieuses » certaines parties de la microprotéine. L’équipe espère développer une version plus sûre et plus productive d’une protéine thérapeutique pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne.

Dr. Louis Kunkle

Dr Louis Kunkel

Boston Children’s Hospital – Boston (Massachusetts)
« A novel therapeutic approach for Duchenne Muscular Dystrophy centered on the NOTCH pathway modulation of Muscle Satellite Cells »

Le Dr Kunkel est un généticien de renommée internationale qui possède des années d’expérience et de succès scientifiques dans la compréhension des bases des dystrophies musculaires. Il a obtenu son baccalauréat du Gettysburg College et son doctorat de la Johns Hopkins University. Au cours des quatre dernières décennies, le Dr Kunkel a consacré sa carrière à la compréhension de la base moléculaire des troubles neuromusculaires et à la mise au point de thérapies.

Le Dr Kunkel est universellement reconnu pour avoir identifié en 1986 la dystrophine comme le gène responsable de la dystrophie musculaire de Duchenne. Ses travaux actuels portent sur le développement de thérapies indépendantes de la dystrophine pour la dystrophie musculaire de Duchenne, en complément des thérapies existantes en cours de développement. Il a reçu de nombreuses récompenses pour ses recherches, notamment en devenant que membre de la National Academy of Sciences et de l’American Academy of Arts and Sciences. Le Dr Kunkel a reçu le prix March of Dimes 2009 en biologie du développement pour ce travail de pionnier sur la dystrophie musculaire. Il dirige un effort de longue haleine pour la mise au point de nouvelles thérapies.

Le déclin de la fonction motrice en raison de la dégradation des muscles est un signe distinctif de la dystrophie musculaire de Duchenne. La cause fondamentale est le manque de la protéine dystrophine. Pourtant, que se passerait-il si vous pouviez améliorer la régénération musculaire d’un patient indépendamment de la quantité de protéine dystrophine?

L’équipe du Dr Kunkle a découvert une voie biochimique appelée la voie Notch. Cette voie est un régulateur principal des cellules satellites musculaires directement responsables de la régénération musculaire. Sur la base de ces résultats, son laboratoire a l’intention de trouver une thérapie pour la maladie de Duchenne qui pourrait être avantageuse pour tous les garçons et jeunes hommes atteints de cette maladie, quelle que soit leur mutation particulière.

Projets Financés en 2021

Picture of Dr. Niclas Bengtsson

Dr Niclas Bengtsson

Université de Washington – Seattle, WA
« Développement de cassettes de régulation génique permettant une édition in vivo sûre et efficace du gène de la dystrophine dans les cellules souches musculaires. »

Le Dr Niclas Bengtsson est professeur adjoint au département de neurologie de la faculté de médecine de l’Université de Washington. Il a obtenu une maîtrise ès sciences en génie biomédical au Royal Institute of Technology de Stockholm, en Suède, en 2003, et un doctorat en biologie moléculaire des cellules à l’Université de Floride, en 2009.

Depuis plus de 10 ans, ses recherches se concentrent sur le développement de traitements novateurs et efficaces pour les maladies musculaires, en particulier la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Ses recherches comprennent l’utilisation de techniques d’IRM pour évaluer de manière non invasive la pathologie musculaire dystrophique et les résultats des traitements; des études sur la biologie et la greffe des cellules souches musculaires de base; ainsi que la thérapie génique et l’édition de gènes utilisant des vecteurs viraux pour fournir des gènes thérapeutiques chez des modèles animaux de la DMD.

Nos recherches portent sur la compréhension des mécanismes clés responsables des pathologies observées dans les troubles musculaires (particulièrement les dystrophies musculaires) et sur le développement de traitements efficaces pour arrêter ou inverser les maladies musculaires au moyen de la thérapie génique. Dans le cadre du Wellstone Muscular Dystrophy Research Center de l’Université de Washington, nous avons mis au point des méthodes prometteuses qui reposent sur l’édition de gènes CRISPR/Cas pour corriger les mutations génétiques et améliorer la santé musculaire dans les cas de dystrophie musculaire de Duchenne.

Grâce à notre collaboration continue avec le Dr Stephen Hauschka, nous avons développé également des approches efficaces pour limiter la thérapie génique et l’édition de gènes aux tissus musculaires, réduisant ainsi considérablement les risques d’effets secondaires indésirables du traitement.

Les efforts de recherche actuels comprennent une utilisation accrue de plusieurs technologies différentes qui améliorent ou permettent la correction génomique, à la fois dans les tissus musculaires et dans les cellules souches musculaires. Cela comprend également des recherches sur de nouvelles méthodes qui améliorent la sécurité globale de l’édition de gènes et offrent une applicabilité élargie à d’autres maladies dégénératives musculaires génétiques. Plusieurs plateformes novatrices sont en cours d’évaluation pour permettre de nouvelles approches de dépistage précoce et faciliter la validation dans des modèles de systèmes avant une traduction clinique.

Le projet du Dr Bengtsson vise à trouver des moyens d’activer les gènes, en particulier dans les cellules souches musculaires. Au cours de la première année de son étude, son équipe a cerné des régions au sein de gènes qui ne sont actives que dans les cellules souches musculaires et qui pourraient être assemblées en cassettes régulatrices (CR) en mesure de contrôler l’activation de gènes thérapeutiques. D’autres tests quantitatifs seront effectués pour cerner les meilleures cassettes avant de passer à l’expérimentation sur les animaux. Tous les modèles animaux nécessaires ont été acquis et sont en cours d’élevage afin de générer le nombre d’animaux nécessaire pour les études proposées.

Regardez la vidéo du Dr Bengtsson sur l’état de la recherche

Picture of Dr. Natasha Chang

Dre Natasha Chang

Université McGill – Montréal, QC
« Induire la formation de granules de stress dans les cellules souches musculaires pour traiter la DMD. »

Dre Natasha Chang est professeure adjointe au département de biochimie de l’Université McGill. Elle a obtenu son doctorat auprès du Dr Gordon Shore de l’Université McGill en étudiant les protéines de la famille Bcl-2 et leur rôle dans la régulation de la voie de l’autophagie de survie cellulaire. Ses études ont mis en évidence un rôle essentiel de l’autophagie basale dans le maintien de l’homéostasie des muscles squelettiques.

maintien de l’homéostasie des muscles squelettiques. La Dre Chang a suivi sa formation postdoctorale au laboratoire du Dr Michael Rudnicki au Centre de recherche sur les cellules souches Sprott de l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa. Durant sa bourse postdoctorale, elle a été à l’origine de contributions fondamentales établissant le rôle du complexe dystrophine-glycoprotéine dans la régulation du destin des cellules souches musculaires. Surtout, elle a démontré qu’une carence en dystrophine dans les cellules souches musculaires entraîne une altération de la régulation épigénétique des gènes dans le modèle murin mdx de la dystrophie musculaire de Duchenne.

Le programme de recherche de la Dre Chang à McGill étudie la régulation moléculaire de la biologie des cellules souches musculaires dans des contextes sains et dégénératifs, en mettant l’accent sur des stratégies visant à améliorer la fonction des cellules souches pour traiter les maladies musculaires.

Le laboratoire Chang de l’Université McGill se concentre sur la compréhension de la biologie complexe des cellules souches musculaires. Les cellules souches musculaires jouent un rôle important dans le maintien et la santé du muscle squelettique, un tissu capable d’une régénération et d’une réparation remarquables. Nos recherches évaluent également les effets sur la biologie des cellules souches musculaires dans le contexte de maladies musculaires telles que la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

La DMD est une maladie dégénérative dévastatrice qui touche une naissance masculine sur 5 000 au Canada. Les patients atteints de DMD souffrent d’une atrophie et d’un affaiblissement musculaires progressifs qui entraînent la réduction de la mobilité et de la déambulation et, éventuellement, le décès par suite de complications aux muscles cardiaques et respiratoires. À ce jour, il n’existe aucun traitement curatif efficace contre la DMD. Notre programme de recherche vise à exploiter le potentiel de régénération des cellules souches musculaires comme voie thérapeutique pour le traitement de la DMD.

Il est important de noter que des études de recherche émergentes ont révélé que les cellules souches DMD ne fonctionnent pas comme des cellules souches musculaires saines et que leur dysfonctionnement joue un rôle dans la progression de la maladie. Nos recherches se fondent sur des modèles et des cellules de patients DMD pour comprendre comment la fonction des cellules souches est altérée dans les cellules souches musculaires DMD. En utilisant ces connaissances, nous étudions également de nouvelles stratégies qui ciblent les cellules souches musculaires DMD pour restaurer leur capacité à fabriquer des muscles et améliorer leur régénération. Nos recherches proposent une validation de principe pour la stimulation des cellules souches musculaires comme stratégie de traitement pour les patients atteints de DMD.

L’équipe de la Dre Chang a fait des progrès considérables dans son projet de recherche intitulé « Inducing stress granule formation in muscle stem cells to treat DMD ». L’équipe a optimisé plusieurs essais de biologie moléculaire et cellulaire qui lui permettra de comprendre le mécanisme d’action des petites molécules inhibitrices employée pour améliorer la différenciation musculaire. En outre, la validation de ces inhibiteurs dans des modèles murins de la dystrophie musculaire de Duchenne est en cours. Le financement accordé par Vaincre Duchenne Canada a permis à l’équipe de recherche de bénéficier d’occasions inestimables pour appuyer la formation de boursiers postdoctoraux et d’étudiants diplômés et de premier cycle.

Regardez la vidéo sur l’état des recherches de la Dre Chang

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Dr Ronald Cohn

Hospital For Sick Children (SickKids) – Toronto, Ont.
« Édition du gène DMD et régulation à la hausse simultanées pour restaurer les taux protecteurs de dystrophine pleine longueur dans le traitement des mutations par duplication de la DMD. »

Le Dr Ronald Cohn est président-directeur général de l’Hospital for Sick Children (SickKids) de Toronto, au Canada, depuis le 1er mai 2019. Dr Cohn a rejoint SickKids en septembre 2012 en tant que chef de la division de génétique clinique et métabolique, codirecteur du centre de médecine génétique et scientifique principal au SickKids Research Institute. En avril 2013, il est devenu titulaire de la chaire inaugurale Women’s Auxiliary in Clinical and Metabolic Genetics et a rejoint le département de génétique moléculaire de l’université de Toronto. En 2016, il a été nommé chef du service de pédiatrie de SickKids et président du service de pédiatrie de l’université de Toronto.
Dr Cohn a obtenu son diplôme de médecine à l’université d’Essen, en Allemagne. Après son stage postdoctoral au Howard Hughes Medical Institute dans le laboratoire du Dr Kevin Campbell, il s’est installé à Baltimore, où il a été le premier résident à la fois en pédiatrie et en génétique à l’université Johns Hopkins. Il a ensuite rejoint la faculté de l’Institut McKusick-Nathans of Genetic Medicine de Johns Hopkins, où il est devenu le directeur du premier centre multidisciplinaire au monde pour l’hypotonie, qui a acquis une reconnaissance nationale et internationale.
Dr Cohn a également été directeur du programme de résidence en génétique médicale à Johns Hopkins. Il a reçu de nombreux prix, notamment le prix David M. Kamsler pour les soins exceptionnels prodigués avec compassion et expertise aux patients pédiatriques en 2004, le First Annual Harvard-Partners Center for Genetics and Genomics Award in Medical en 2006, et le NIH Young Innovator Award en 2008.
Au cours des dernières années, le Dr Cohn s’est intéressé à l’application du concept de santé infantile de précision aux soins prodigués aux enfants. Ses propres recherches portent sur la mise en œuvre des technologies d’édition du génome pour le traitement des troubles neurogénétiques.

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie neuromusculaire limitant l’espérance de vie pour laquelle il n’existe aucun traitement curatif et dont la prise en charge se limite à la gestion des symptômes et au ralentissement de sa progression. La dystrophine est une protéine essentielle à l’intégrité musculaire. Quand les muscles manquent de dystrophine, ils cumulent des lésions et s’affaiblissent avec le temps. Des mutations dans le gène codant la dystrophine empêchent l’expression de cette protéine dans les muscles, ce qui conduit à l’apparition de la DMD. De tous les types de mutation causant la DMD, les duplications arrivent au deuxième rang des plus courantes.

Grâce aux avancées majeures de la technologie d’édition du génome CRISPR/Cas9, il est désormais possible de corriger les causes génétiques sous-jacentes de la DMD. Nous avons récemment utilisé le système CRISPR/Cas9 pour supprimer une mutation par duplication et récupérer de la dystrophine chez des souris DMD. Bien que l’état de santé des souris se soit amélioré considérablement, les taux de dystrophine sont demeurés trop faibles pour freiner complètement la DMD.

Nous pensons qu’une augmentation de la quantité de protéine dystrophine est nécessaire pour obtenir une protection complète contre la maladie. Ce projet se concentrera donc sur une nouvelle stratégie combinant notre approche unique de suppression des duplications avec une régulation à la hausse de la dystrophine en une seule et même thérapie. Nous pensons y arriver en fusionnant la protéine Cas9 à des protéines activatrices, permettant ainsi une correction simultanée de la mutation DMD avec une augmentation de l’expression du gène de la dystrophine nouvellement réparé.

Pour le moment, nous avons démontré chez la souris que cette protéine de fusion Cas9 peut encore éditer efficacement la duplication cible pour l’éliminer tout en régulant à la hausse la protéine dystrophine au sein des cellules. La prochaine étape consistera à évaluer cette stratégie chez nos souris avec duplication DMD et à comparer son efficacité avec notre approche antérieure.

Nous anticipons que cette stratégie combinée permettra à la dystrophine d’atteindre des taux suffisants pour empêcher la progression de la DMD et, éventuellement, l’inverser. En cas de réussite, ce serait la première démonstration d’une telle approche combinée chez un animal. Ce serait également une démonstration de l’effet thérapeutique de la régulation à la hausse de la dystrophine qui pourrait également s’appliquer à l’amélioration d’autres stratégies d’édition du génome et des thérapies existantes pour la DMD. Nous croyons fermement que les conclusions de cette recherche représenteraient une étape significative vers un traitement curatif de la DMD, car elles permettraient de traiter efficacement la cause sous-jacente de la maladie.

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Dre Sachiko Sato

Université Laval – Québec, QC
« Développement d’une thérapie monosaccharidique utilisant la N-acétylglucosamine pour atténuer la dystrophie musculaire de Duchenne. »

Dre Sato est diplômée de la Faculté des sciences pharmaceutiques de l’Université de Chiba. Après avoir travaillé comme assistante de recherche au département de toxicologie du Japan Hoffmann-la-Roche Research Center, elle a joint l’Institut des sciences médicales de l’Université de Tokyo, au Japon, en 1987, comme étudiante de cycle supérieur au laboratoire du Dr Akira Kobata. Elle a également travaillé dans le laboratoire du Dr R. Colin Hughes au MRC National Institute for Medical Research à Londres, au Royaume-Uni.

Elle a obtenu son doctorat à l’Université de Tokyo en 1994. En tant que boursière postdoctorale dans le laboratoire du Dr Ron Kopito, à l’Université de Stanford, elle a participé aux travaux sur la fibrose kystique. Cette recherche a permis d’établir pour la première fois qu’une maladie génétique peut être corrigée par un moyen chimique. Ce concept est maintenant développé comme traitement « correcteur » de la fibrose kystique.

Ce changement de paradigme conceptuel utilisant une petite molécule pour le traitement d’une maladie génétique demeure ancré dans l’esprit de ses recherches. Elle est devenue chercheuse principale du laboratoire de glycobiologie du Centre de recherche en infectiologie; professeure adjointe de la Faculté de médecine de l’Université Laval, à Québec, au Canada, en 1999; et professeure titulaire depuis 2010. Elle est également directrice de la plateforme Bio-imagerie depuis 2003. Bien que le champ de ses recherches porte sur le rôle des galectines dans l’immunité innée, son laboratoire s’est penché récemment sur l’étude du potentiel thérapeutique des galectines pour le traitement des dystrophies musculaires après avoir accidentellement découvert le rôle de la galectine-3 et de la N-acétylglucosamine – qui augmente les fonctions de la galectine-3 – à la fois dans la myogenèse et les fonctions musculaires.

L’objectif ultime de notre programme de recherche est de développer l’utilisation de la N-acétylglucosamine (GlcNAc) administrée par voie orale comme thérapie pour TOUS les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne.

Une contraction excentrique est l’action d’un allongement musculaire actif sous une charge, par exemple, lors de la marche en descente. Les contractions excentriques répétées sont une cause de blessure musculaire. Les fibres musculaires sont attachées à la lame basale par de multiples interactions protéine-protéine et protéine-oligosaccharide afin de les protéger contre les contractions.

L’attachement le plus important se fait par l’interaction entre les laminines dans la lame basale et des oligosaccharides uniques attachés au α-dystroglycane, un composant du complexe dystrophine-glycoprotéine, qui se lie au cytosquelette des fibres musculaires. Cette interaction induite par l’intermédiaire du sucre fournit l’adhérence gélatineuse des fibres musculaires à la matrice extracellulaire et agit comme un amortisseur contre la tension, puisque les oligosaccharides sont intrinsèquement hydrophiles et structurellement flexibles. Ainsi, à la fois intracellulaire (dystrophine) et extracellulaire (α-dystroglycane), le complexe dystrophine-glycoprotéine joue un rôle unique d’amortissement des chocs en assurant une stabilité mécanique à la membrane musculaire pour soutenir la force des contractions.

Les muscles des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) manquent de dystrophine, ce qui entraîne des taux réduits du complexe dystrophine-glycoprotéine et d’α-dystroglycane sur le sarcolemme. En d’autres mots, les muscles DMD manquent d’amortisseurs extracellulaires et intracellulaires pour tolérer les forces de contraction et de relaxation. Leurs fibres musculaires ne sont pas correctement fixées à la lame basale et s’en détachent lors de la contraction, entraînant ainsi des lésions musculaires. La dégénérescence des fibres est contrebalancée par la myogenèse aux dépens des cellules myogéniques adultes. La dégénérescence constante des fibres musculaires finit par submerger la capacité de myogenèse. Un manque de dystrophine altère également la myogenèse elle-même. Certaines approches possibles pour retarder la progression de la DMD et améliorer la qualité de vie des patients seraient de renforcer les attaches des fibres musculaires à la matrice cellulaire pour les protéger des contractions excentriques et augmenter l’efficacité de la myogenèse.

Nos résultats précédents ont montré qu’un traitement intrapéritonéal (administré à travers la cavité abdominale) avec le monosaccharide GlcNAc pendant 10 jours pourrait contrecarrer la progression de la DMD chez un modèle murin. De plus, nos derniers résultats préliminaires suggèrent qu’un traitement oral de 30 jours avec le GlcNAc réduirait les lésions musculaires. In vitro, la GlcNAc (mais pas la glucosamine) a augmenté l’efficacité de la myogenèse. Notamment, la GlcNAc se trouve dans le lait humain à des taux importants.

Une étude toxicologique de 52 semaines chez le rat (2,5 g/kg de poids corporel/jour, équivalant à 0,6 g/kg/jour chez l’homme) et un essai clinique de 4 semaines (6 g/jour) chez des patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin suggèrent que la GlcNAc est sécuritaire. Les visées spécifiques du projet proposé sont donc d’obtenir des données précliniques pour déterminer les doses orales efficaces et l’efficacité d’un traitement à long terme avec la GlcNAc afin de prévenir la dégénérescence progressive des muscles squelettiques et cardiaques chez des modèles murins de DMD, et ce, en vue d’une préparation à la phase I et II des essais cliniques.

Bourse de recherche de deux ans en partenariat avec Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD)

Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), un organisme américain sans but lucratif qui mène la lutte pour mettre fin à la dystrophie musculaire de Duchenne, et Vaincre Duchenne Canada, le principal organisme de bienfaisance canadien luttant pour vaincre la dystrophie de Duchenne, ont annoncé une bourse de recherche collaborative de 172 000 $ CA pour soutenir une bourse clinique de deux ans en endocrinologie de la dystrophie de Duchenne et en fragilité osseuse. Cette bourse parrainera le Dr Kim Phung sous la direction de la Dre Leanne Ward, professeure de pédiatrie et titulaire de la chaire de recherche en santé des os chez l’enfant à l’Université d’Ottawa.

Subvention d’infrastructure : Satellos Bioscience

Vaincre Duchenne Canada a offert un partenariat de recherche et une subvention d’infrastructure afin de soutenir le développement de la nouvelle approche de Satellos pour le traitement de la dystrophie de Duchenne.

Les chercheurs de Satellos développent des médicaments à petites molécules qui pourraient, selon eux, rétablir la régénération et la réparation défectueuses observées dans les muscles des patients atteints de dystrophie de Duchenne et, potentiellement, d’autres troubles musculaires dégénératifs. Les candidats-médicaments de la société régulent l’activité d’une enzyme nommée PTP-X qui, d’après Satellos, est impliquée dans le contrôle de la fonction des cellules souches musculaires, permettant ainsi à ces cellules souches de se diviser et de réparer adéquatement les tissus endommagés qui s’accumulent dans les muscles des patients atteints de dystrophie de Duchenne.

Projets financés en 2020

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Docteur Eric Hoffman

ReveraGen BioPharma – Rockville, MD
« Essai clinique du vamorolone chez un groupe d’âge élargi de sujets atteints de DMD. »

Pour la toute première fois, Vaincre Duchenne Canada a octroyé un million de dollars en soutien à un seul projet : l’essai clinique du vamorolone au Canada. Cette thérapie anti-inflammatoire actuellement à l’étude a montré des bienfaits prometteurs avec un meilleur profil de sécurité que les corticostéroïdes traditionnels. De plus, l’essai VBP15-006 est axé sur la collecte de données chez une population appartenant à une tranche d’âge plus large, ce qui demeure une lacune majeure dans les essais cliniques aujourd’hui. 

Le Dr Eric Hoffman est spécialiste de la génétique humaine et chercheur translationnel sur les maladies neuromusculaires et le tissu musculaire squelettique dans les domaines de la santé et de la maladie. Il est actuellement doyen associé de la Faculté de pharmacie et des sciences pharmaceutiques de l’Université de Binghamton – SUNY. Dans le secteur privé, il est cofondateur et PDG de ReveraGen Biopharma, cofondateur et vice-président d’AGADA Biosciences et cofondateur et président de TRiNDS S.A.R.L. Chacune de ces sociétés se concentre sur différents aspects du développement de médicaments orphelins. 

La norme des soins pour la dystrophie musculaire de Duchenne demeure les corticostéroïdes à forte dose (prednisone ou déflazacort), car il a été démontré qu’ils améliorent la force musculaire et prolongent la capacité ambulatoire. Par contre, les corticostéroïdes sont reconnus pour entraîner des effets secondaires importants et les garçons atteints de DMD reçoivent des doses plus élevées durant des périodes plus longues que les autres patients à qui l’on prescrit généralement ce type de traitement. Ainsi, les effets secondaires observés chez les garçons atteints de DMD sont souvent plus graves que dans les cas typiques. Ces effets secondaires comprennent notamment un retard de croissance, une fragilité osseuse et des fractures osseuses, des troubles de l’humeur, un retard de la puberté, des caractéristiques cushingoïdes (visage lunaire) et l’hirsutisme (croissance supplémentaire des cheveux).

Les stratégies de remplacement de la dystrophine sont prometteuses pour améliorer la force musculaire chez les garçons atteints de DMD. Cependant, toutes les stratégies de remplacement de la dystrophine sont associées à des corticostéroïdes. Cela est dû au fait que toutes les stratégies de remplacement de la dystrophine utilisent des protéines de dystrophine hautement modifiées et semi-fonctionnelles où l’inflammation du muscle se produit tout de même. Ainsi, les corticostéroïdes contribuent à réduire cette inflammation. De plus, dans le traitement par thérapie génique, les doses de corticostéroïdes sont souvent augmentées par rapport à ce qui est normalement prescrit aux garçons atteints de DMD dans le but de prévenir l’inflammation causée par les vecteurs viraux utilisés en thérapie génique.

Par conséquent, un stéroïde plus sûr qui améliore toujours la force et la mobilité des patients atteints de DMD et qui fonctionne encore avec les thérapies de remplacement de la dystrophine est nécessaire, mais sans le large éventail d’effets secondaires entraînés par la prednisone et le déflazacort.

Le vamorolone a été développé pour séparer les bienfaits des problèmes de sécurité des corticostéroïdes traditionnels. En effet, le vamorolone est un anti-inflammatoire stéroïdien, mais ce n’est pas un corticostéroïde ou un glucocorticoïde (c’est-à-dire qu’il ne fait pas partie de la même classe de médicaments que la prednisone ou le déflazacort). Des modifications de la chimie du vamorolone ont conduit à des différences dans la manière dont il se lie aux « récepteurs » qui communiquent ses effets à l’organisme.

Il existe deux récepteurs auxquels les corticostéroïdes et le vamorolone se lient : le récepteur des glucocorticoïdes et le récepteur minéralocorticoïde. Lorsqu’un médicament active le récepteur, il est appelé « agoniste » et lorsqu’il bloque et inactive le récepteur, il est appelé « antagoniste ». La prednisone est un agoniste du récepteur minéralocorticoïde, ce qui amplifie les effets secondaires. Le vamorolone agit de façon contraire avec le récepteur minéralocorticoïde. C’est un antagoniste et il montre chez la souris des activités saines pour le cœur très similaires à l’éplérénone (un médicament cardiaque souvent utilisé pour la DMD). Pour le récepteur des glucocorticoïdes, la prednisone et le déflazacort sont également de puissants agonistes qui induisent des effets anti-inflammatoires (les bienfaits), mais également de nombreux effets secondaires.

Le vamorolone est un « agoniste partiel » du récepteur des glucocorticoïdes où il conserve les activités associées aux bienfaits (activités anti-inflammatoires), mais perd une grande partie de l’activité associée aux effets secondaires. Autrement dit, les modifications apportées à la chimie du vamorolone entraînent des changements à la manière dont le médicament interagit avec le récepteur des glucocorticoïdes et le récepteur minéralocorticoïde comparativement à la prednisone et au déflazacort.

À ce jour, des essais cliniques sur le vamorolone ont été menés chez des garçons atteints de DMD qui étaient jeunes au commencement des essais (de 4 ans à moins de 7 ans) et qui étaient vierges de tout traitement stéroïdien (c’est-à-dire jamais traités par des corticostéroïdes comme la prednisone ou le déflazacort). Le jeune âge était important pour déterminer si le vamorolone préservait la fonction musculaire et le fait de n’avoir jamais reçu de traitement aux stéroïdes était également important pour découvrir si le vamorolone générait des effets secondaires. 

Si les patients avaient déjà été traités avec de la prednisone ou du déflazacort avant de commencer le traitement au vamorolone, il serait alors difficile de déterminer si les effets secondaires sont dus à un traitement antérieur par corticostéroïdes ou à un nouveau traitement par vamorolone. Ces premiers essais cliniques se sont bien déroulés et sont publiés. Le traitement au vamorolone a conduit à des améliorations de la force et de la mobilité au cours des 6 mois de traitement et ces améliorations ont été préservées pendant une année et demie de traitement.

Il est important de noter que les principaux effets secondaires, tels que le retard de croissance, n’ont pas été observés avec le traitement au vamorolone; les garçons ont grandi normalement. Ces données soutiennent que le vamorolone a le potentiel de remplacer le traitement aux corticostéroïdes pour la DMD. Peut-être plus important encore, les familles ont été très satisfaites du traitement au vamorolone. Sur les 48 premiers garçons traités, la grande majorité a demandé à continuer avec le vamorolone (et de ne pas passer aux corticostéroïdes) pendant plus de deux années et demie. 

Un essai clinique en double aveugle contrôlé contre placebo est en cours. Il porte sur plus de 100 garçons atteints de DMD âgés de 4 ans à moins de 7 ans et qui sont vierges de tout traitement stéroïdien. Le recrutement se déroule dans 33 centres médicaux universitaires de 11 pays. La pandémie de COVID-19 a représenté un défi pour les essais cliniques sur le vamorolone, comme pour la plupart des essais cliniques, mais l’étude semble demeurer sur la bonne voie et atteindra probablement le critère d’évaluation clé de six mois au quatrième trimestre de 2020.

Pendant ce temps, l’équipe de recherche sur le vamorolone ainsi que de nombreuses familles touchées par la DMD ont posé quelques questions importantes : Est-ce qu’un garçon atteint de DMD qui est traité avec des corticostéroïdes (prednisone ou déflazacort) peut passer au vamorolone? Que fera le traitement pour les garçons de moins de 4 ans ou de plus de 7 ans (tranche d’âge plus étendue que le groupe de 4 ans à moins de 7 ans)? L’Agence européenne des médicaments (EMA) a posé les mêmes questions à l’équipe de recherche sur le vamorolone et souhaitait qu’un essai clinique soit lancé pour répondre à ces questions avant d’envisager l’approbation du médicament en Europe pour le traitement de la DMD.

Le nouvel essai clinique VBP15-006 a été conçu pour répondre à ces questions et Vaincre Duchenne Canada s’est associé à ReveraGen BioPharma pour permettre l’activation de l’essai dans les centres médicaux universitaires canadiens. De même, Duchenne UK s’est associé à ReveraGen pour activer l’essai sur des sites au Royaume-Uni.

L’essai VBP15-006 prévoit l’inscription de 44 participants atteints de DMD dans une tranche d’âge élargie (de 2 ans à moins 4 ans et de 7 ans à moins de 18 ans). De plus, les participants plus âgés peuvent avoir été traités préalablement avec des corticostéroïdes (prednisone ou déflazacort). L’essai clinique sera d’une durée de trois mois, puis les participants pourront s’inscrire au protocole d’accès élargi déjà actif au Canada pour un traitement à long terme avec le vamorolone, si leur famille et leur médecin le désirent.

Le financement apporté par Vaincre Duchenne Canada est la subvention la plus importante jamais accordée par la fondation (un million de dollars canadiens) et il sera versé par tranches en fonction de l’atteinte des étapes clés (achèvement de l’essai) par ReveraGen. Par ailleurs, le financement est offert dans le cadre d’un nouveau modèle de « retour sur investissement » pour Vaincre Duchenne Canada où le financement sera remboursé à l’organisme en fonction des ventes ultérieures de médicaments de vamorolone à l’échelle internationale. Si le vamorolone est couronné de succès, Vaincre Duchenne Canada recevra plus de 400 % de retour sur son investissement dans le vamorolone. Cet argent pourra ensuite être utilisé pour financer l’organisme de bienfaisance et d’autres efforts philanthropiques. D’autres fondations sans but lucratif à l’échelle internationale se sont associées à ReveraGen de la même manière pour cet essai clinique et d’autres sur le vamorolone (modèle à risque partagé et à bénéfice partagé).

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Dr Dongsheng Duan

Université du Missouri, Columbia – MO
« Super virus adéno-associé (VAA) pour la thérapie génique de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). »

La thérapie génique pour la dystrophie de Duchenne fait des progrès importants. Le travail entrepris par le Dr Duan et son équipe porte sur la livraison de ces thérapies géniques afin qu’elles puissent être rendues abordables et disponibles pour de nombreux patients atteints de dystrophie de Duchenne. 

Le Dr Dongsheng Duan est le professeur doté « Margaret Proctor Mulligan » en médecine à l’Université du Missouri et membre de la National Academy of Inventors. Il a apporté de nombreuses contributions fondamentales dans le domaine de la thérapie génique en mettant l’accent sur le développement du vecteur viral adéno-associé et la thérapie génique de la dystrophie musculaire de Duchenne. Le Dr Duan a déjà obtenu une subvention de Vaincre Duchenne Canada et nous sommes fiers de lui décerner une subvention de recherche pour son projet intitulé : « Super VAA pour la thérapie génique de la DMD dans le muscle humain ».

Le problème fondamental de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la mutation du gène de la dystrophine. Si nous pouvions remplacer le gène muté de la dystrophine par une version adéquate, cela remédierait à la cause génétique de la maladie et traiterait la DMD à la racine. La recherche en thérapie de remplacement génique est l’objectif de Vaincre Duchenne Canada depuis toujours.

Après plus de trois décennies de recherche, le virus adéno-associé (VAA) a été reconnu comme un vecteur idéal pour la livraison d’un gène thérapeutique chez des patients souffrant de maladies héréditaires. VAA est le nom d’une famille de virus. Cette famille compte des centaines de membres. Leurs noms sont VAA1, VAA2, VAA3, etc. La FDA a récemment approuvé deux médicaments de thérapie génique composés du VAA2 et du VAA9.

Le médicament basé sur le VAA2 est actuellement prescrit aux enfants qui souffrent d’une cécité rare et le médicament basé sur le VAA9 est actuellement prescrit aux nourrissons qui souffrent d’une maladie héréditaire dégénérative des motoneurones.

Deux membres de la famille des VAA sont actuellement à l’étude chez des garçons atteints de dystrophie de Duchenne pour livrer une micro-dystrophine miniaturisée dans toute la musculature du corps. Il s’agit du VAA9 et du VAArh74. Pour traiter toute la musculature du corps, les chercheurs doivent injecter au moins 1 015 particules de l’un de ces deux vecteurs VAA chez le patient. Bien que les analyses préliminaires aient révélé des résultats prometteurs, la perfusion de billions de particules de VAA entraîne également des réponses immunitaires potentiellement mortelles et des effets indésirables graves (tels que la toxicité hépatique) chez certains patients.

Deux membres de la famille des VAA sont actuellement à l’étude chez des garçons atteints de dystrophie de Duchenne pour livrer une micro-dystrophine miniaturisée dans toute la musculature du corps. Il s’agit du VAA9 et du VAArh74. Pour traiter toute la musculature du corps, les chercheurs doivent injecter au moins 1 015 particules de l’un de ces deux vecteurs VAA chez le patient. Bien que les analyses préliminaires aient révélé des résultats prometteurs, la perfusion de billions de particules de VAA entraîne également des réponses immunitaires potentiellement mortelles et des effets indésirables graves (tels que la toxicité hépatique) chez certains patients.

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Dr Jordan Sheriko

Université Dalhousie – Halifax, N.-É.
« Un sondage auprès de jeunes Canadiens atteints de dystrophie musculaire de Duchenne et celle de Becker explorant l’identité de genre, la sexualité et les questions de santé sexuelle. »

C’est la première fois que Vaincre Duchenne Canada appuie des travaux portant sur les soins aux patients atteints de dystrophie de Duchenne relativement à la santé sexuelle. Il s’agit d’un domaine souvent oublié offrant très peu de données en ce qui concerne les jeunes atteints de dystrophie de Duchenne ou celle de Becker. Le Dr Jordan Sheriko, professeur adjoint de pédiatrie et de médecine à l’Université Dalhousie, en Nouvelle-Écosse, et directeur médical de la réadaptation pédiatrique au IWK Health Centre, en collaboration avec la Dre Carly Baxter, vise l’exploration des questions et des préoccupations liées à l’identité de genre, à la sexualité et à la santé sexuelle chez les personnes atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne et celle de Becker.

Le Dr Sheriko et son équipe ont produit un sondage explorant les problèmes liés à la santé sexuelle et au genre, notamment pour savoir si les individus estiment que leurs besoins sont satisfaits. Le sondage sera envoyé par la poste à l’aide du Registre canadien des maladies neuromusculaires (RCMN). L’information obtenue aidera à mieux comprendre cet important sujet et offrira des pistes d’orientation aux cliniciens neuromusculaires sur les préoccupations et les expériences de la population adolescente et jeune adulte atteinte de DMD.

Le Dr Sheriko et son équipe espèrent que ce travail constituera la base de la compréhension des problèmes de santé sexuelle et de genre afin que les équipes de soins de santé se sentent en confiance pour poser des questions sur la santé sexuelle des jeunes et soient en mesure de conseiller et de fournir l’information ainsi que les ressources appropriées.

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Dr Jacques P. Tremblay

Université Laval – Québec, QC
« Correction par édition de base CRISPR des mutations ponctuelles responsables de la dystrophie musculaire de Duchenne. »

Le laboratoire du Dr Tremblay vise à développer des thérapies pour traiter les individus atteints de dystrophie de Duchenne avec des mutations ponctuelles affectant environ 30 % des patients. Sa nouvelle approche avec la technologie CRISPR est importante, car elle traite des corrections du gène de la dystrophine qui ne peuvent pas être traitées par des thérapies par saut d’exon.

Le Dr Jacques P. Tremblay, professeur au Département de médecine moléculaire de l’Université Laval à Québec, a obtenu une bourse de recherche pour son projet intitulé : « Correction par édition de base CRISPR des mutations ponctuelles responsables de la dystrophie musculaire de Duchenne. »

Le laboratoire du Dr Jacques P. Tremblay travaille au développement d’une thérapie cellulaire et génique pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) depuis la découverte du gène de la dystrophine en 1987. La DMD est due à de nombreuses mutations différentes du gène de la dystrophine, toutes conduisant à une absence de dystrophine sous la membrane des fibres musculaires. Cela conduit à des ruptures plus fréquentes de la membrane des fibres musculaires et à une faiblesse musculaire progressive.

Les gènes sont en fait une séquence de paires de nucléotides qui forment l’ADN, une hélice à double brin. Il existe quatre nucléotides différents (A : adénosine, T : thymidine, C : cytosine et G : guanine) formant quatre paires A:T, T:A, G:C et C:G. Les protéines, telles que la protéine dystrophine, sont formées de 20 acides aminés différents. Les gènes (c’est-à-dire l’ADN) codent pour les protéines. Cependant, comme il n’y a que quatre nucléotides différents, il faut une séquence de trois nucléotides (appelée codon) pour coder un acide aminé. Cependant, il existe trois codons différents qui sont des codons d’arrêt. Ils indiquent à la cellule que la protéine est terminée.

Le laboratoire du Dr Tremblay travaille principalement sur la greffe de myoblastes (les cellules qui forment les fibres musculaires) provenant d’un donneur sain comme traitement à toutes les mutations possibles du gène de la dystrophine. En effet, ces myoblastes contiennent le gène normal de la dystrophine et introduisent ainsi le gène sain dans les fibres musculaires des patients atteints de DMD. Ce type de traitement est en cours d’essai clinique de phase I/II en collaboration avec le Dr Craig Campbell (London Health Institute). Malheureusement, le principal problème avec ce type de traitement est qu’en raison d’une provenance étrangère des myoblastes, le patient doit être immunodéprimé avec du tacrolimus pour éviter un rejet. Une telle immunosuppression augmente les risques de cancer et d’infections. En raison de ce problème, le comité d’éthique humaine a limité la participation aux patients de plus de 16 ans afin qu’ils puissent donner leur consentement en toute connaissance de cause. Santé Canada a imposé également que les patients atteints de DMD ne subissent pas de trachéotomie. Ces deux restrictions entravent grandement la progression de l’essai clinique.

Pour éviter une immunosuppression soutenue avec du tacrolimus, l’option de rechange serait de greffer au patient ses propres myoblastes. Cependant, ces myoblastes doivent contenir un gène normal de la dystrophine qui est trop volumineux pour y être introduit facilement. Certains chercheurs travaillent à l’introduction d’un gène de la dystrophine plus petit, c’est-à-dire un gène de micro-dystrophine contenant le début et la fin du gène.

Le gène de la dystrophine contient 79 parties (appelées exons). Ces exons sont séparés par des séquences nucléotidiques (appelées introns) qui ne codent pas pour une protéine. Différents exons sont constitués de séquences d’un nombre différent de nucléotides. Environ 70 % des patients atteints de DMD présentent une délétion d’un ou de plusieurs exons. Selon les exons délétés, le nombre total de nucléotides supprimés variera. Lorsque le nombre total de nucléotides délétés n’est pas un multiple de trois, les codons suivant la suppression sont modifiés, c’est-à-dire qu’ils ne coderont pas pour le bon acide aminé. Ultimement, l’un des codons modifiés sera un codon d’arrêt et la protéine dystrophine sera terminée. Cette protéine dystrophine aura un début adéquat, mais une fin inadéquate. Une telle protéine tronquée ne pourra se fixer sous la membrane de la fibre musculaire. Cette absence de dystrophine conduit à la DMD. Certains chercheurs tentent de restaurer l’expression d’un gène de la dystrophine délété de manière interne en supprimant des exons supplémentaires situés juste avant ou après les exons délétés dans le gène de la dystrophine du patient. C’est ce qu’on appelle le saut d’exon. Le but de ces délétions supplémentaires est que le nombre total de nucléotides délétés devienne un multiple de trois. Lorsque c’est le cas, les acides aminés avant et après la délétion sont les bons. La protéine dystrophine délétée de manière interne qui en résulte pourra se fixer sous la membrane des fibres musculaires, mais elle sera plus ou moins fonctionnelle selon la partie manquante de la protéine dystrophine. C’est le cas des patients atteints de la dystrophie de Becker.

Une option serait de corriger le gène de la dystrophine présent dans les myoblastes du patient lui-même. Environ 30 % des patients atteints de DMD présentent une mutation ponctuelle (c’est-à-dire le changement d’une seule paire de nucléotides). Très souvent, la mutation d’une paire de nucléotides entraîne la formation d’un codon d’arrêt. Ainsi, la formation de la protéine dystrophine se termine prématurément. La protéine dystrophine est constituée de son début, mais pas de sa fin. Par conséquent, la protéine dystrophine n’est pas présente sous la membrane fibreuse musculaire et le patient est dystrophique simplement en raison d’une paire de nucléotides qui est mutée. Le reste du gène de la dystrophine est parfait! Notre objectif est de mettre au point des thérapies pour la DMD causée par de telles mutations ponctuelles. Une nouvelle technique d’édition de base appelée « édition primaire » (prime editing), dérivée de la technologie CRISPR/Cas9, permet, en principe, de modifier à volonté une paire de nucléotides ciblée. Un seul article a été publié sur cette technologie il y a quelques mois. Les auteurs de l’article décrivent les modifications de paires de nucléotides dans plusieurs gènes, mais pas dans le gène de la dystrophine. La subvention que nous avons obtenue de Vaincre Duchenne Canada permettra à mon équipe de faire l’essai de cette technologie d’édition primaire sur le gène de la dystrophine. Dans un premier temps, nous mettrons à l’épreuve cette technique pour corriger la mutation ponctuelle présente chez un modèle murin mdx de la DMD. Nous avons également dressé une liste des mutations ponctuelles observées chez les patients canadiens atteints de DMD que nous chercherons à corriger. Ultimement, cette technique d’édition primaire permettrait de corriger les mutations ponctuelles directement dans les myoblastes des patients. Cela permettrait la greffe aux patients de leurs propres myoblastes, évitant ainsi l’immunosuppression au tacrolimus. Cependant, notre objectif ultime serait de corriger les mutations ponctuelles directement dans les gènes de la dystrophine à l’intérieur des fibres musculaires du patient. La technologie d’édition primaire peut également être utilisée pour induire le saut d’exons pour les 70 % de patients qui présentent une délétion d’un ou de plusieurs exons. Cela se ferait simplement avec le changement d’un nucléotide au début du ou des exons à sauter.

La technique d’édition primaire pourrait être utilisée éventuellement pour la correction de mutations ponctuelles responsables de centaines d’autres maladies héréditaires dues à des mutations ponctuelles.

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Dr Lawrence Korngut

Université de Calgary – Calgary, Alb. 
Registre canadien des maladies neuromusculaires

Vaincre Duchenne Canada est l’un des tout premiers commanditaires du RCMN et, à ce jour, l’organisme a versé plus d’un million de dollars pour sa mise sur pied et à sa maintenance.

Le Dr Lawrence Korngut est neurologue, neurophysiologiste clinique et directeur du Calgary Neuromuscular Program et de la Calgary ALS and Motor Neuron Disease Clinic en Alberta. Le Dr Korngut a joué un rôle déterminant dans la création du Registre canadien des maladies neuromusculaires (RCMN) avec le Dr Craig Campbell, la Dre Jean Mah, le Dr Bigger et d’autres cliniciens canadiens pour établir et enrichir le registre dont nous disposons maintenant.

Le Registre canadien des maladies neuromusculaires (RCMN) est un registre pancanadien de personnes ayant reçu un diagnostic de maladie neuromusculaire telle que la dystrophie musculaire de Duchenne ou de Becker. Ce document recueille de façon sécuritaire les renseignements médicaux de patients partout au pays pour faciliter la recherche dont bénéficieront les patients, les familles et les proches aidants. Les participants contribuent à la mise au point de thérapies efficaces contre les maladies neuromusculaires.

Actuellement, plus de 4 600 patients canadiens atteints d’une maladie neuromusculaire se sont inscrits et Vaincre Duchenne Canada vous encourage à les joindre!

Projets financés en 2019

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Dr Toshifumi Yokota

Université de l’Alberta – Edmonton, Alb.
« Thérapie d’édition du gène médiée par CRISPR/Cas9 ciblant le point chaud de l’extrémité N-terminale dans le gène DMD. »

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la maladie neuromusculaire la plus courante avec une trajectoire de maladie limitant la vie. La majorité des mutations causant la DMD sont d’importantes délétions chromosomiques entraînant l’absence de protéine dystrophine. Malgré l’avancée significative de notre compréhension de la pathogenèse de la DMD, il n’existe encore aucun moyen de guérir cette maladie. Néanmoins, les avancées récentes des technologies d’édition du génome pourraient se traduire potentiellement en thérapies curatives pour la DMD. Récemment, nous avons inauguré une approche visant la suppression des duplications au sein du gène DMD et développé plusieurs stratégies pour corriger des délétions chromosomiques importantes, générant ainsi une base pour le traitement des patients DMD. En raison du manque de modèles animaux disponibles porteurs de mutations DMD importantes, nous avons généré deux nouveaux modèles murins récapitulant les grandes délétions dans le gène de la dystrophine observées chez les patients. L’objectif général du projet actuel est de développer des stratégies d’édition du génome cliniquement pertinentes pour corriger les délétions causant la DMD chez des modèles animaux nouvellement générés, entraînant ainsi l’expression d’une dystrophine fonctionnelle.

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Dr Craig Campbell

London Health Sciences Centre – London, Ont. et Dr Jacques Tremblay, Université Laval – Québec, QC
« Greffe de myoblastes pour traiter des garçons atteints de dystrophie de Duchenne. »

Le Children’s Hospital – London Health Sciences Centre est un site majeur pour la greffe de myoblastes chez les garçons atteints de dystrophie de Duchenne, un projet financé par Vaincre Duchenne Canada en collaboration entre le Dr Campbell et le Dr Tremblay. Le projet est à l’étude. Demeurez à l’affût pour en savoir davantage.

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Dr Michael Rudnicki

Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa – Ottawa, Ont.
« Livraison exosomale de la protéine Wnt7a pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne. »

Vaincre Duchenne Canada, en collaboration avec Dystrophie musculaire Canada (DMC), est fier de financer les recherches du Dr Michael Rudnicki.

La dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie génétique dévastatrice qui se manifeste par une perte musculaire progressive entraînant ultimement le décès du patient vers la deuxième décennie de sa vie. L’injection d’une protéine sécrétée appelée Wnt7a améliore considérablement la régénération musculaire, entraînant ainsi une amélioration sur le plan de la progression dystrophique. Cependant, en raison de sa nature chimique, la Wnt7a ne peut être livrée par flux sanguin. Nous avons découvert que la Wnt7a est sécrétée normalement à la surface de petites vésicules appelées exosomes pendant la régénération musculaire. Il a été démontré que les exosomes peuvent livrer un contenu efficacement aux muscles par la voie sanguine. Nous comparerons l’activité de la Wnt7a libre avec celle de la Wnt7a exosomale. Ainsi, nous étudierons le mécanisme qui cible la Wnt7a vers les exosomes et nous testerons la capacité de livrer la Wnt7a exosomale au muscle par flux sanguin. Ces expériences ont le potentiel d’augmenter considérablement l’efficacité de la Wnt7a pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne, en particulier lorsqu’elle est utilisée conjointement avec des thérapies de correction génique.

Nous proposons d’étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels la protéine Wnt7a exosomale agit et de mener des études précliniques pour évaluer le potentiel thérapeutique de l’administration systémique de la protéine Wnt7a exosomale par l’entremise de la circulation pour améliorer la dystrophie musculaire.

Objectif 1. Déterminer l’activité biologique et particulière de la protéine Wnt7a exosomale
Nous avons déterminé que la majorité de la protéine Wnt7a est sécrétée à la surface des exosomes dans le muscle squelettique après une blessure aiguë. Très peu ou pas de protéine Wnt7a semble être sécrétée sous forme de protéine libre. Dans une comparaison directe, la protéine Wnt7a exosomale semble présenter une activité particulière nettement supérieure à celle de la protéine Wnt7a libre.
Objectif 2. Étudier l’activité in vivo de la protéine Wnt7a exosomale
Nous avons entièrement caractérisé la régénération musculaire chez des souris portant un allèle floxé de protéine Wnt7a. En particulier, les souris mdx dépourvues de protéineWnt7a présentent une déficience marquée en matière de régénération musculaire, ce qui permet de tester l’administration systémique de la protéine Wnt7a exosomale. Nous avons également optimisé la fabrication de la protéine Wnt7a exosomale en utilisant la filtration transflux (FF). Nous sommes maintenant sur le point de lancer ces expériences.
Objectif 3. Administration systémique de la protéine Wnt7a exosomale
Ces expériences seront lancées prochainement.

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Dr Anthony Gramonlini

Université de Toronto – Toronto, Ont.
« Nanoparticules modulatrices immunitaires non virales pour la livraison de CRISPR/Cas9 comme intervention thérapeutique pour la dystrophie musculaire de Duchenne. »

Vaincre Duchenne Canada, en collaboration avec Dystrophie musculaire Canada (DMC), est fier de financer les recherches du Dr Anthony Gramonlini.

Nous développons des véhicules non viraux pour la livraison de machines d’édition du génome avec un accent particulier sur le ciblage des cellules musculaires squelettiques associées à la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD). Les groupements d’éléments palindromiques et d’espaceurs (clustered regularly interspaced palindromic repeats [CRISPR]) associés à la protéine 9 (Cas9) sont un nouvel outil d’édition de gènes très puissant. Notre objectif se concentre sur la génération de nouvelles nanoparticules biocompatibles et biodégradables à l’aide de notre technologie de polyuréthane brevetée « Université de Toronto ». Ces transporteurs répondent aux limitations des plates-formes actuelles de livraison de CRISPR/Cas9, éliminant spécifiquement l’utilisation de virus immunoréactifs. Ils permettent la co-livraison d’un outil de ciblage spécifique et réduisent les lésions potentielles aux tissus non ciblés. Des études évalueront la capacité thérapeutique corrective des nanoparticules chez un modèle murin de la DMD et établiront une technologie permettant de nouvelles thérapies pour les patients atteints de DMD au Canada et à l’étranger.

L’équipe du Dr Gramonlini travaille à la réalisation de son objectif initial, qui est de mettre au point des méthodes non virales pour acheminer les mécanismes de réparation vers les muscles squelettiques malades. L’équipe a obtenu de bons résultats dans une boîte, a franchi les étapes biochimiques initiales et passe maintenant aux modèles de la maladie chez la souris vivante.

Étude sur le fardeau de la maladie

Dystrophie musculaire Canada (DMC) – Toronto, Ont.

Vaincre Duchenne Canada a financé l’étude « Troubles neuromusculaires : répercussions économiques et qualité de vie liée à la santé » pour aider à caractériser l’incidence des troubles neuromusculaires au Canada sur les enfants, les adultes et leurs proches aidants, y compris les coûts directs, indirects et les conséquences sur la qualité de vie liée à la santé.